上海
近日，山东大学展鹏/刘新泳&韩国化学技术研究院Meehyein Kim团队一篇发表于国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的综述文章，系统梳理了抗病毒药物研发的百年历程、当下挑战与未来机遇。文章指出，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）大流行不仅是一场全球健康危机，更成为抗病毒药物研发领域的关键转折点。在后疫情时代，药物研发正从传统的跟仿向原始创新深刻转型，人工智能（AI）、多靶点协同设计、以及针对宿主与病毒互作网络等新策略，正成为提升研发成功率、应对病毒变异与耐药性挑战的核心驱动力。
临床前药物发现流程、策略与技术
研发策略的演进与融合：从“表型筛选”到“基于靶点”的双轨并行
抗病毒药物发展里程碑时间线
SARS-CoV-2的生命周期
文章回顾了抗病毒药物的发展史，从1963年首个获批的碘苷，到首个选择性病毒激活前药阿昔洛韦，再到首个抗艾滋病药物齐多夫定，每一次突破都基于对病毒复制机制的更深理解。当前，药物发现主要遵循两大科学逻辑：基于表型的药物发现和基于靶点的药物发现。
表型筛选：直接在疾病模型（如抑制病毒复制）中评估化合物活性，优势在于可扩展“可成药”靶点空间，尤其适用于机制不明或缺乏有效疗法的疾病早期阶段，在新颖的“首创”药物发现中作用显著。
靶点发现：专注于与疾病机制密切相关的特定靶点。随着分子生物学革命和人类基因组时代到来，基于靶点的方法与多组学技术结合，正向系统级调控演进。
文章强调，这两种策略的根本逻辑、技术路径和应用场景不同，但未来药物发现将深刻整合二者，实现“从现象到本质”的全面突破。表型筛选在早期、尤其是发现新机制药物上占优；而基于靶点的策略在后期优化已知靶点药物、开发“跟进”药物时效率更高。
于靶点的筛选(a)与表型筛选(b)的基本流程
挑战与瓶颈：高突变率、临床转化困局与数据鸿沟
尽管药物筛选技术和AI取得了显著进展，但抗病毒药物研发仍面临严峻挑战。病毒的高突变率和易产生耐药性的倾向是主要障碍之一。此外，病毒种类繁多、共性少，研发过程中需艰难平衡药物的有效性与安全性。
临床转化是另一大瓶颈。药物在人体内的药代动力学特性、以及药物-病毒-宿主细胞之间复杂的相互作用，都可能影响其实际疗效和安全性。
研发的高成本、高风险以及新技术应用的限制也构成了额外障碍。抗病毒药物研发领域大型数据集的积累仍显不足，公开数据集往往导致阳性结果，可能使模型训练结果产生偏差。
未来方向：AI、纳米技术与新兴靶点的应用前景
多项新兴技术推动了药物发现领域的发展
为应对上述挑战，文章指出，研究人员、企业和相关机构必须紧密协作，持续探索创新策略与方法。
人工智能的深度赋能：AI在药物发现中的应用日益普遍，特别是在蛋白质结构预测、药物靶点识别和生物活性预测领域。生成式AI模型可用于设计针对特定靶点的新型分子，甚至能够外推至训练数据中未包含的靶点序列。AI驱动的表型筛选也正从经验性方法转向面向机制的精准筛选。
纳米技术的递送革命：纳米技术在抗病毒药物递送和疫苗开发中发挥了关键作用，mRNA疫苗中脂质纳米颗粒的应用便是典范。纳米颗粒载体可实现药物的时空控释，提高疗效、降低成本并减少毒副作用。然而，纳米颗粒诱导的毒性、脱靶免疫反应、储存或体循环中的不稳定性等问题仍需跨学科合作解决。
新兴靶点与策略的探索：1.靶向宿主因子：通过干扰特定的宿主细胞因子来遏制病毒复制，例如靶向宿主细胞激酶或DHODH，为开发广谱抗病毒药物提供了新思路。2.靶向蛋白降解技术：如蛋白水解靶向嵌合体分子，可特异性地降解病毒蛋白，其作用机制不同于传统占据驱动的抑制剂，可能具有独特的耐药性谱，为克服病毒耐药变异提供了新途径。3.靶向无膜细胞器：关注液-液相分离等过程，为药物发现提供了新的潜在方向。4.多特异性策略：如抗体偶联药物、以及能同时结合病毒和宿主蛋白的双特异性分子，旨在提高疗效精确性并减少副作用。
研究意义与未来展望
新冠大流行如同一场压力测试，极大地加速了抗病毒药物研发领域的技术迭代与策略反思。文章系统总结了由这场疫情催生的科学突破与技术创新，为后疫情时代抗病毒药物研发的战略规划奠定了坚实基础。未来，融合AI计算、创新递送系统、以及针对病毒-宿主复杂互作网络的多维策略，将成为开发更高效、更广谱、更能应对耐药性挑战的新一代抗病毒疗法的关键。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02539-7
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