突破性药物组合助力克服儿童神经母细胞瘤耐药性

来自澳大利亚研究人员的发现可能会导致对神经母细胞瘤儿童的更好治疗，这是一种在经历复发的年轻患者中有90%会死亡的癌症。位于澳大利亚悉尼的加文医学研究所的团队发现了一种药物组合，能够绕过这些肿瘤所发展出的细胞防御，进而导致复发。

在动物模型中的研究结果以及今天在 Science Advances 上发表的研究中，副教授大卫·克劳彻及其团队展示了一种已被批准用于其他癌症的药物，当常规途径被阻塞时，可以通过替代途径诱导神经母细胞瘤细胞死亡。这一发现可能会帮助制定更好的治疗策略，特别是针对那些癌症已停止对标准化疗反应的儿童。

神经母细胞瘤是儿童中最常见的实体肿瘤，发生在大脑之外，源自肾上腺或脊柱、胸部、腹部或骨盆的神经细胞。通常在2岁以下的儿童中被诊断出来。虽然低风险疾病的患者预后良好，但约一半的患者被诊断为高风险的神经母细胞瘤——一种肿瘤已经扩散的侵袭性形式。在这些高风险患者中，15%对初始治疗没有反应，而对治疗有反应的患者中有一半会出现癌症复发。

为什么治疗失效

研究人员首先调查了神经母细胞瘤为何会对治疗产生耐药。他们研究了实验室培养的神经母细胞瘤细胞，并比较了同一儿童在诊断时和癌症复发后的肿瘤样本。这使他们能够追踪癌症在发展耐药时发生的变化。

他们发现，许多标准化疗药物依赖于一个叫做JNK通路的细胞“开关”，来触发癌细胞死亡。在复发的肿瘤中，这个开关往往停止工作，这就意味着这些治疗不再有效。

“我们实验室一直致力于找到克服复发高风险神经母细胞瘤耐药的方法，”副教授克劳彻说。“这些肿瘤对化疗的耐药性可能非常强——一旦患者达到这一点，相关统计数据对家庭来说是非常惨痛的。通过寻找不依赖于JNK通路的药物，我们仍然可以触发癌细胞死亡，即使这个常用的途径被阻断。”

一种有前景的药物出现

为了寻找不依赖于这种细胞信号通路来诱导细胞死亡的治疗方法，研究小组筛选了一大批具有儿科安全数据的FDA批准药物，旨在找到能够迅速应用于临床的药物。他们确定了罗米地辛，这是一种目前用于治疗某些淋巴瘤的药物，发现其对神经母细胞瘤细胞特别有效，无论JNK通路是否正常工作。

研究小组与儿童癌症研究所合作，使用复发性神经母细胞瘤的动物模型测试添加罗米地辛到标准化疗中是否能克服耐药性。

在他们的模型中，研究小组发现新的组合治疗相比单独的标准治疗，能够减少肿瘤生长并延长生存时间，表明耐药性降低。此外，联合使用罗米地辛时，较低剂量的标准化疗达到了与单独使用较高剂量化疗相同的抗癌效果。这为未来的治疗减少副作用提供了可能性，这在治疗幼儿时尤为重要。

下一步：迈向临床应用

虽然实验室的结果令人鼓舞，但副教授克劳彻表示，在这些发现能够转化为患者治疗之前，还需要更多的研究。他的团队目前专注于优化联合治疗的时间表和给药方法，以确保安全性和有效性。

副教授克劳彻说：“这标志着一个重要的进步，但下一个挑战将是将这些发现应用于临床。我们正在利用这些数据作为原理的证明，来开发最佳的治疗方案。”

“每一个统计背后都有一个人所爱的人，”副教授克劳彻说。“理解这些分子机制让我们充满了希望，我们希望能为目前面临有限选择的患者和他们的家庭开发出更有效的治疗方案——这就是我们每天努力的动力所在。”

更多信息：杰里米·汉等，在多药化疗中纳入JNK独立药物可以改善复发高风险神经母细胞瘤的反应，科学进展（2025）。 DOI: 10.1126/sciadv.ady5599. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady5599