化学家发现高能水：提升分子结合力的新突破

水有着双重特性。当它在玻璃杯或河流中自由流动时，它是我们所熟知的温和的液体。但当它被困在蛋白质或合成分子的微小空间里时，它就会发生变化。它变成了“高能水”——分子被挤压到如此狭小的空间，以至于它们储存了额外的能量，并急于逃脱。可以把它想象成气球里的空气：如果挤压得太紧，一旦有缝隙，它就会喷涌而出。

在一项新研究中，发表在Angewandte Chemie International Edition，卡尔斯鲁厄理工学院（KIT）和不来梅的构造大学的研究人员表明，这种被限制的高能水可以主动推动分子结合，而不仅仅是静静地待着。

“通常，水分子之间的相互作用通常是最强的。然而，实验数据表明，水在如此狭窄的空间中表现得异常，”KIT的弗兰克·比德曼博士说。

这意味着，当被困的水最终被置换时——例如，当另一个分子占据它的位置——释放的储存能量会增强新的化学键。这是一种分子动力的助力，直接源于水分子的特性。

被困的水，蕴藏的能量

为了理解这一现象，研究团队——杰弗里·塞蒂亚迪、迈克尔·K·吉尔森、维尔纳·M·瑙和弗兰克·比德曼——从分子层面研究了分子限制现象。他们构建了一个名为葫芦[8]脲（CB8）的分子模型。CB8的形状像一个空心的南瓜，作为一种分子“宿主”，能够在其腔体内捕获较小的“客人”分子。

团队想要观察在客人到达之前，被困在这个空间里的水会发生什么。通过分子动力学的模拟，他们发现将水推出这些微小笼子的能量成本变化非常大——从几乎没有到每摩尔高达+37千卡的差异非常大。

这种变异是关键。当腔体内的水处于高能状态——意味着其分子无法形成通常的氢键网络，并被挤压到不自然的位置——它就准备好逃逸。当一个新分子进入并将这种紧张的水推出时，释放的积累能量有助于加强新的化学键。

“水的能量激活程度越高，当它被置换时，就越有利于客体分子和宿主之间的结合，”沃纳·瑙教授解释道。

简而言之，水就像一个弹簧。释放它提供了增强化学连接的动力支持。

为什么高能水很重要

化学家们一直在争论，受限空间中的水是推动分子结合，还是仅仅伴随分子结合。有些人称其为“高能水”，而有些人则用更具诗意的“不快乐水”来形容其不稳定的热力学状态。还有人认为没有确凿的证据支持高能水的存在。

这项新研究部分解决了这一争论。通过系统模拟水在分子腔内外的行为，研究人员表明，受限水确实能使分子结合得更紧密。

“获得的数据清楚表明，高能水分子的概念是有物理基础的——而这些水分子在分子键形成过程中是一个核心驱动力，”比德曼说。

有趣的是，这种行为与生物系统相似。蛋白质通常含有充满被困的水的缝隙，当药物分子结合时，这些水就必须被排出。例如，抗体可能利用移动水时释放的能量来抓住像 SARS-CoV-2（导致 COVID 大流行的病毒）这样的病毒蛋白。“即使是自然抗体，比如针对 SARS-CoV-2 的抗体，它们的有效性可能部分得益于将水分子进出结合腔的方式，”比德曼指出。

在药物设计中，化学家可以利用这一知识来设计分子，故意将“不开心”的水从目标蛋白中排出，从而增强药物与目标的结合紧密性。在材料科学中，设计能够战略性管理或释放水的腔体，可能会带来更好的化学传感器或储存系统。因此，下次水被困时，它可能不是麻烦——而是一种特性。

这些发现发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊上。