Nat Commun丨邱义福团队揭示非经典2型免疫机制：DNA-PK/STAT6/PU.1分子轴抵御巨噬细胞衰老

个体衰老常伴随免疫系统功能失调，后者被认为是驱动炎性衰老（Inflammaging）的关键因素，其中巨噬细胞等髓系免疫细胞扮演核心角色【1】。北京大学邱义福团队此前发现，2型细胞因子（如白介素-4， IL-4）在调控巨噬细胞衰老中处于关键地位【2】，并揭示其具有调控DNA修复的全新功能，为理解巨噬细胞对机体的稳态调节作用开辟了新方向。然而，其背后的分子机制尚待深入阐明。

2026年2月24日，北京大学邱义福团队在 Nature Communications 上在线发表了题为

DNA-PK-mediated phosphorylation of STAT6 establishes a non-canonical type 2 immunity axis to prevent macrophage senescence

STAT6作为IL-4通路的核心效应分子，其功能通常依赖于活化形式。为探索调控IL-4/STAT6非经典功能的上游信号，研究人员首先监测了STAT6活化标志——Tyr641位点磷酸化（pY641）的变化。他们意外发现，多种DNA损伤压力（包括化学损伤、辐射及氧化应激）能显著增强STAT6的活化水平，并证实这一效应是由 DNA损伤应答核心激酶——DNA-PK所介导。

鉴于DNA-PK是 DNA损伤应答通路的关键激酶，研究人员提出假设：DNA-PK可能直接磷酸化STAT6。通过TurboID邻近标记及PLA等技术，他们证实DNA损伤可诱导DNA-PK与STAT6发生直接相互作用。结合磷酸化质谱与生物信息学分析，他们鉴定出数个潜在的DNA-PK靶向磷酸化位点，并通过点突变证实小鼠STAT6蛋白上Ser807位点的磷酸化是关键修饰事件。值得注意的是，Ser807的磷酸化与经典的Tyr641磷酸化相互独立发生。

那么，Ser807磷酸化究竟如何影响STAT6的活性？研究发现，该修饰并不影响STAT6上游激酶JAK1的活性，也未改变STAT6与磷酸酶的结合，而是显著降低了STAT6与E3泛素连接酶RNF128的结合，从而减少了其K48位介导的泛素-蛋白酶体降解。进一步实验确定，STAT6的Lys319是关键的泛素化位点。因此，Ser807磷酸化通过稳定STAT6蛋白，增强了其在细胞内的总体活性水平。

接下来，研究人员探索了Ser807磷酸化在DNA修复中的功能。RNA-seq分析显示，模拟Ser807磷酸化的STAT6突变体（STAT6(S807E)）在巨噬细胞中显著上调DNA修复相关基因的表达。机制上，STAT6(S807E)在Brca1、Ube2t等DNA修复基因启动子区域的结合能力明显增强。细胞功能实验进一步证实，表达STAT6(S807E)的巨噬细胞表现出更强的DNA损伤抵抗能力，并能有效延缓细胞衰老。

有趣的是，Ser807磷酸化介导的DNA修复功能似乎具有巨噬细胞特异性。研究人员发现，这可能依赖于巨噬细胞中高表达的一个共调控因子——PU.1。生物信息学分析和实验验证表明，Ser807磷酸化促进了STAT6与PU.1的相互作用，从而协同激活下游DNA修复基因的转录。至此，一条清晰的DNA-PK/STAT6/PU.1分子轴得以阐明，它介导了IL-4信号的非经典功能，通过促进DNA修复来抵抗巨噬细胞衰老。

为进一步验证这一机制的生理病理意义，研究人员构建了Stat6 S807A（不可磷酸化）和S807E（模拟磷酸化）的基因敲入小鼠。结果显示，S807E小鼠的巨噬细胞及多种组织表现出更强的抗衰老能力，并有效缓解了博来霉素诱导的肺纤维化。在人类疾病相关性方面，研究人员发现，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者样本中，STAT6 Ser817（对应鼠源Ser807）的磷酸化水平显著降低，且与细胞衰老标志物水平呈负相关，提示这一调控轴可能在衰老相关疾病中发挥保护作用。

综上所述，该研究首次鉴定出STAT6 Ser807磷酸化作为一个关键分子开关，既能增强STAT6的稳定性，又能招募PU.1协同启动DNA修复基因的转录，从而有效抵御巨噬细胞及个体衰老（图一）。这一新发现的DNA-PK/STAT6/PU.1信号轴，为理解IL-4/STAT6的非经典2型免疫功能提供了关键的机制解释，也为开发抗衰老及衰老相关疾病的治疗策略提供了潜在的干预靶点。

图一：DNA-PK/STAT6/PU.1分子轴调节巨噬细胞DNA修复与衰老

北京大学未来技术学院周炤博士为本文第一作者。北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福教授、吴冬梅博士以及北京大学第三医院孙永昌教授为本文共同通讯作者。

北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福实验室长期致力于代谢、免疫与衰老交互作用的分子机制及生理病理功能研究，在Immunity、Nature Immunology、Cell Metabolism等国际一流期刊发表系列研究成果，其工作为理解代谢-免疫-衰老的复杂互作网络提供了新的理论基础，并为相关代谢性疾病和衰老相关疾病的防治开辟了新思路。现因发展需要诚聘博士后，从事免疫-代谢-衰老互作研究。邱义福教授通过北大未来技术学院及北大-清华生命科学中心招生，欢迎研究生申请。有意者请投递个人简历等材料。

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69996-8

制版人： 十一

参考文献

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe.Cell186, 243-278 (2023).

2. Zhou Z, et al. Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging.Immunity57, 513-527.e516 (2024).

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