单克隆抗体 50 年：从实验室到临床的进化之旅

摘要：1975年杂交瘤技术的诞生，开启了单克隆抗体的新时代。50年间，这项技术从基础研究工具，逐步发展为全球获批212款的主流治疗手段，惠及数千万患者。从鼠源抗体的局限性突破，到人源化双特异性抗体抗体药物偶联物的迭代，再到生物制造与给药技术的升级，单克隆抗体的进化从未停止。如今AI赋能抗体设计，口服、中枢递送等新方向探索，让这款疗法的未来充满更多可能。

一、一次实验室突破，开启50年的疗愈征程

1975年，Köhler和Milstein在实验室做出了一个改变医学的发现——杂交瘤技术。简单说，就是把小鼠免疫后的B细胞和骨髓瘤细胞融合，造出能无限分泌特异性抗体的杂交瘤细胞（图1a，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。这一发现直接拿下1984年诺贝尔奖，也让单克隆抗体从概念变成了可量产的科研工具。最初的鼠源单抗虽能精准结合抗原，但作为药物的短板很快显现，免疫原性强、半衰期短、效应功能弱，直到1986年首款鼠源单抗muromonab-CD3获批，才迈出临床第一步，而真正的爆发，还要等上十余年。

图1从杂交瘤技术到抗体疗法的发展路径

a为杂交瘤技术制备鼠源单克隆抗体的核心步骤；b为从杂交瘤技术诞生到抗体疗法获批的关键环节，涵盖抗体工程、生物制造、临床研究等多个阶段

二、抗体的“改头换面”，突破鼠源的先天局限

鼠源单抗的临床短板，逼着科研人员开始给抗体“做改造”。嵌合化是第一步，把鼠源抗体的抗原结合区嫁接到人源抗体的恒定区，降低了部分免疫原性。随后的人源化技术更精细，只保留鼠源抗体的抗原结合环，其余全部替换成人源序列，这一改造让抗体的临床兼容性大幅提升（Box1，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。后来全人源抗体技术出现，通过转基因小鼠、噬菌体展示等方法，直接获得全人源序列的抗体，彻底解决了免疫原性问题，2002年获批的阿达木单抗，就是首款全人源IgG抗体，也成了首款年销售额超200亿美元的抗体药。

三、212款获批药的背后，是疗法格局的全面进化

截至2025年5月，全球获批的抗体治疗药物已达212款，这个数字还在以每年至少18款的速度增长（图2a，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。这些药物不再只是单一的IgG抗体，双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADCs）、CAR-T细胞疗法等新形式百花齐放。从疾病领域看，肿瘤占比48%，自身免疫性疾病25%，感染、神经、代谢疾病等领域也在不断拓展（图2b，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。给药方式也从最初的静脉输注，发展出皮下注射、玻璃体内注射等多种形式，让患者的治疗体验大幅提升（图2d，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。

图2全球获批抗体治疗药物的发展格局

a为不同抗体形式的累计获批数量；b为抗体疗法获批的疾病领域分布；c为不同制备技术的抗体累计获批数量；d为抗体疗法的给药途径分布；e为获批抗体药物偶联物的作用机制与数量；f为获批双特异性抗体的结构形式与数量

四、精准靶向的进阶，从单一抗体到多元治疗体系

抗体疗法的魅力，在于对疾病的精准靶向，而这一点在B细胞疾病和HER2+癌症的治疗中体现得淋漓尽致。针对B细胞的CD20靶点，从首款嵌合抗体利妥昔单抗，到糖基化改造的奥滨尤妥珠单抗，再到双特异性T细胞衔接器、CAR-T细胞、ADCs，形成了多代产品的治疗矩阵（图3，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。HER2+乳腺癌的治疗更是如此，曲妥珠单抗开启靶向时代后，帕妥珠单抗的联合、ADCs的升级、双特异性抗体的出现，让这款癌症的治疗效果不断突破，甚至能覆盖HER2低表达的患者（图4，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。

图3靶向B细胞的各类抗体治疗药物

涵盖单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞、抗体药物偶联物等多种形式，标注了各药物的靶点、结构改造及给药方式特点

图4靶向HER2的抗体治疗药物格局

展示了单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物及联合制剂的靶点结合特点、结构改造和获批适应症

五、给药的革新，让治疗从“医院专属”变“居家可及”

静脉输注是抗体疗法最初的给药方式，虽能保证100%的生物利用度，但每次治疗需要数小时，对患者来说既耗时又费力。皮下注射的出现改变了这一现状，给药时间缩短到10分钟内，还能实现居家给药。为了突破皮下注射的剂量和体积限制，科研人员想出了多种办法：和透明质酸酶共制剂，把给药体积从2ml提升到15ml；通过工程改造让抗体更稳定、低黏度，能制备高浓度制剂；甚至改造抗体的Fc区，延长半衰期，减少给药频率（表1，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。如今多款抗体药已实现皮下给药，让治疗的便捷性提升了一个台阶。

表1提升抗体皮下递送效率的核心策略

涵盖增加给药体积、提高给药浓度、降低用药剂量、提升生物利用度四大方向，及各方向对应的具体技术手段

六、生物制造的升级，撑起抗体药的量产底气

抗体药能从实验室走向临床，生物制造的进步功不可没。最初的CHO细胞培养，抗体滴度只有1-2g/L，如今通过细胞系改造、培养基优化、灌流培养等技术，滴度能稳定在5-8g/L，部分抗体甚至能突破10g/L（Box2，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。生产设备也从传统的不锈钢生物反应器，发展出一次性设备，降低了污染风险，提升了生产灵活性。连续加工技术的探索，还让抗体的生产周期缩短、成本降低，让更多患者能用上这款疗法。

七、未来的方向，从AI设计到全新递送的无限探索

其实单克隆抗体的进化，从来没有停下脚步。现在的科研人员，已经开始用AI设计抗体了，从结构预测到多参数优化，AI能让抗体的研发效率大幅提升，甚至能设计出自然界不存在的抗体序列。除了AI，条件性抗原结合抗体、IgM/IgA等新型抗体亚型、激动性抗体的探索，都在让抗体的功能更丰富。而口服抗体、中枢神经系统递送的研究，更是试图突破抗体给药的最后壁垒，让这款疗法能覆盖更多疾病、更多患者。当然，降低高工程化抗体的免疫原性，仍是未来需要持续攻克的难题（图5，来源：Nature Reviews Immunology, 2025）。

八、50年回望，抗体疗法的初心与远方

从1975年杂交瘤技术的实验室发现，到如今212款药物获批、数千万患者获益，单克隆抗体的50年，是基础研究向临床转化的典范。这50年里，我们解决了鼠源抗体的局限，打造了多元的抗体形式，优化了给药和制造技术，让这款疗法从“小众工具”变成了“主流疗法”。某种程度上，抗体疗法的进化，也是人类对抗疾病的缩影——从发现到突破，从优化到创新，永远向着更精准、更便捷、更有效的方向前行。而下一个50年，随着AI、合成生物学等技术的融合，抗体疗法还会带来更多惊喜。

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