打破美日垄断！中国PD-1抗癌药强势崛起，叫板全球两大药王

如果将人类抗击癌症的历史视为一场漫长的战役，那么2014年无疑是这场战役中的“诺曼底登陆”。在此之前，尽管手术、放疗、化疗和靶向药已经构筑了坚固的防线，但面对晚期癌症的肆虐，人类依然显得防守有余而进攻不足。直到PD-1抑制剂的横空出世，战局被彻底改写。

这一年，百时美施贵宝（BMS）的 欧狄沃（Opdivo，俗称O药）与 默沙东（Merck）的 可瑞达（Keytruda，俗称K药）相继问世。它们不直接毒杀癌细胞，而是通过解除人体免疫系统的“刹车”，唤醒沉睡的免疫T细胞去围剿肿瘤。这一机制的发现，不仅让詹姆斯·艾利森（James Allison）与本庶佑（Tasuku Honjo）在2018年共同登上了诺贝尔奖的领奖台，更在商业世界掀起了一场持续十年的双雄争霸。

从最初O药的独领风骚，到K药的绝地反击，再到如今K药登顶全球“药王”宝座，这段历史充满了科学的偶然、商业的豪赌与宿命般的逆转。而当我们站在2026年回望，这场战争并未终结，新的挑战者已然在东方崛起。

一、溯源

1. 免疫治疗的“黑暗中世纪”

故事的起点并非始于高精尖的实验室，而是19世纪末一位名叫威廉·科利（William Coley）的医生。他发现某些遭受严重细菌感染的肉瘤患者，肿瘤竟然奇迹般地消退了。受此启发，他尝试注射“科利毒素”来激活患者的免疫系统。然而，在那个缺乏分子生物学认知的年代，这种“以毒攻毒”的疗法被视为巫术，很快被更直观、更可控的放射疗法所取代。肿瘤免疫治疗由此进入了长达百年的“黑暗中世纪”。

直到20世纪末，随着T细胞、树突状细胞等免疫大军被逐一识别，科学家们才重新捡起了这把遗落的钥匙。

2. 两位科学家的殊途同归

90年代，免疫学界迎来两道惊雷。

美国科学家詹姆斯·艾利森，发现了一个名为CTLA-4的分子。他形象地将其比喻为免疫系统的“刹车”——癌细胞之所以能肆无忌惮，正是因为它们踩住了这个刹车，让免疫细胞无法启动攻击。艾利森性格豪迈，酷爱蓝调音乐，甚至在著名乡村歌手威利·尼尔森（Willie Nelson）的演唱会上登台演奏口琴。这种不羁的性格也体现在他的科研直觉上：既然癌细胞踩了刹车，那我们制造抗体松开它不就行了？

与此同时，在大洋彼岸的日本，京都大学的本庶佑教授在1992年偶然克隆出了一个新基因。起初，他以为这只是细胞凋亡相关的基因，便将其命名为PD-1。但在随后的几年里，本庶佑团队惊讶地发现，PD-1竟然是免疫系统的第二道“刹车”，且比CTLA-4更温和、更精准。

在2000年，本庶佑、Freeman等人确定PD-1的配体为PD-L1，而PD-L1正是B7-H1。PD-L1也是一种Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达于B细胞、T细胞、抗原递呈细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞和肿瘤细胞中，参与肿瘤相关的免疫应答反应。并且，PD-L1在人正常组织中表达量极低，在肺癌、卵巢癌等癌症组织中表达量却显著升高。肿瘤细胞表面的PD-L1能够与T细胞和B细胞上的PD-1结合，致使T细胞增殖和分泌细胞因子的能力大幅下降，最终导致肿瘤细胞逃脱免疫防御与监视。

PD-1/PD-L1免疫逃逸机理

两位科学家的发现，为后来的O药和K药奠定了理论基石：与其费尽心机去杀死癌细胞，不如松开免疫系统的刹车，让身体自己的军队去战斗。

二、诞生

尽管科学原理已被阐明，但两款药物的诞生之路却截然不同。

1. O药：含着金汤匙出生

O药（纳武利尤单抗）的身世可谓根正苗红。

早在2001年，本庶佑便与日本小野药品工业株式会社合作申请了专利，随后美国的抗体技术公司Medarex加入研发。

2009年，制药巨头百时美施贵宝（BMS）慧眼识珠，以21亿美元收购了Medarex，将这款潜力无限的药物收入囊中 。在BMS强大的资源加持下，O药的临床开发一路绿灯。

2014年7月，O药在日本率先获批，成为全球首个上市的PD-1抑制剂，抢占了极为有利的先发优势。

欧狄沃历年销售额

2. K药：冷冻库里的逆袭传奇

相比之下，K药（帕博利珠单抗）的故事更像是一部充满戏剧性的好莱坞电影——它差点死在娘胎里。

K药的前身最早由荷兰的Organo公司研发。2007年，先灵葆雅收购了Organo，但当时并未看好这款药物。2009年，默沙东（Merck）又以411亿美元鲸吞了先灵葆雅。在这次大规模的资产整合中，K药项目被评定为“低优先级”，甚至一度被列入对外出售的清单。据传，当时相关的实验样本就这样静静地躺在实验室的冷冻库里，无人问津，甚至面临被销毁的风险。

转折点发生在2010年。BMS公布了O药早期临床试验的惊人数据，肿瘤免疫治疗的潜力震惊了业界。默沙东的高层猛然惊醒：我们手里是不是也有类似的东西？经过一番“翻箱倒柜”，他们终于找出了那个被遗忘的分子——Lambrolizumab（后更名为Pembrolizumab）。

为了追赶已经遥遥领先的O药，默沙东研发实验室负责人Roger Perlmutter博士做出了一个大胆的决定：打破常规。他们没有按部就班地进行传统的I/II/III期临床，而是设计了一项史无前例的“超级I期”试验（KEYNOTE-001）。这项试验入组了超过1000名患者，不仅验证了安全性，还直接拿到了疗效数据。凭借这种破釜沉舟的勇气，K药硬生生抢回了时间。

2014年9月，K药在美国获批上市，仅比O药晚了三个月。一场双雄争霸的大戏，正式拉开帷幕。

可瑞达历年销售额

三、决战2016：命运的分水岭

上市初期，BMS的O药凭借先发优势和更广泛的适应症布局，在销售额上呈碾压之势。2016年，O药的全球销售额是K药的两倍多。然而，真正的决战战场并非黑色素瘤，而是被称为“癌症第一杀手”的非小细胞肺癌（NSCLC）。这是肿瘤药物市场中最大的蛋糕，谁能拿下肺癌的一线治疗地位，谁就是未来的王。

2016年，两家公司在肺癌一线治疗领域展开了正面对决，而这次对决的结果，直接决定了未来十年的格局。

1. BMS的豪赌与溃败

BMS对O药充满了自信，或许有些过于自信。在代号为CheckMate-026的临床试验中，他们设定了一个非常宽泛的入组标准：只要患者肿瘤的PD-L1表达水平超过5%，就被纳入试验。BMS的算盘打得很响：门槛定得越低，适用的人群就越广，一旦成功，就能通吃整个肺癌市场。

然而，这更像是一场赌博。PD-L1表达水平是预测药物疗效的关键指标，表达越低，疗效往往越差。BMS试图用药物的强劲疗效去弥补患者筛选的宽松，结果却遭遇了滑铁卢。2016年8月，BMS宣布CheckMate-026试验失败，O药未能优于化疗。消息一出，BMS股价暴跌20%，市值瞬间蒸发250亿美元。

2. 默沙东的隐忍与精准

作为追赶者，默沙东选择了更为审慎的策略。在代号为KEYNOTE-024的试验中，他们将入组标准设定为PD-L1表达水平超过50%。这意味着他们主动放弃了大部分低表达的患者，只针对那些最可能对药物产生反应的“高表达”精英人群。

这种“弱水三千，只取一瓢”的策略最终大获全胜。K药在PD-L1高表达人群中展现出了惊人的疗效，显著延长了患者的生存期。凭此一役，K药拿到了肺癌一线治疗的“金钥匙”，成为当时唯一的标准疗法。

这场战役是医药研发史上最经典的商业教案之一。它告诉我们：在科学的无人区，精准的策略往往胜过盲目的野心。

四、药王登基与中国战场的内卷

1. K药封神

2016年的转折点后，K药的销售额开始火箭式蹿升。2018年，K药与O药销售额持平；2019年，K药彻底反超。默沙东并没有止步于PD-L1高表达人群，而是通过联合化疗的策略，逐步攻陷了低表达人群的市场，构筑了铜墙铁壁般的防线。

根据2024年财报数据，K药的统治地位已无可撼动。默沙东报告显示，2024年全年K药销售额达到了惊人的295亿美元，同比增长18%。这一数字不仅刷新了药物单年销售额的历史纪录，更让K药成功从“修美乐”（Humira）手中接过了全球“药王”的权杖。

相比之下，O药虽然失去了王座，但依然是一款超级重磅药物。2024年，其销售额依然维持在百亿美元俱乐部，在胃癌、食管癌等细分领域保持着顽强的生命力。

K药与O药历年销售额对比

2. 中国市场的红海厮杀

依据摩熵医药数据库的全球药物研发数据库数据，截至2025年1月22日，全球范围内处于研发状态的PD-1抑制剂（涵盖创新药以及生物类似药）总计达527款。在这些在研药物中，已经获得批准上市的有20款；处于申请上市阶段的有6款；处于三期临床阶段的有31款；处于一期临床和二期临床阶段的药物数量合计为158款；尚处于临床前研究阶段的则有299款。

全球在研的PD-1抑制剂阶段分布

自K药与O药上市后，截至2025年1月22日，全球范围内已有总计15款PD-1抑制剂获得批准上市，其中中国有11款。其具体信息如下表所示：

K药与O药上市后全球范围内获批上市的PD-1抑制剂

如果说全球市场是K药与O药的双头垄断，那么中国市场则是群雄逐鹿的“战国时代”。

在中国，PD-1抑制剂的竞争惨烈程度全球罕见。除了O药和K药，本土的“四小龙”——特瑞普利单抗（君实）、信迪利单抗（信达）、卡瑞利珠单抗（恒瑞）、替雷利珠单抗（百济神州）——早已杀红了眼。

中国独特的国家医保谈判机制（NRDL）是重塑市场格局的上帝之手。为了进入医保目录，换取巨大的市场放量，国产厂商不惜报出“骨折价”。例如，信迪利单抗进入医保后，年治疗费用从十几万直接降至3-4万元人民币左右，降幅惊人。虽然O药和K药至今未进入中国医保（因全球定价策略难以接受如此剧烈的降价），但在国产药物的低价围剿下，它们也被迫推出了各种赠药和援助计划，实际治疗费用已大幅降低。对于中国患者而言，这是最好的时代——曾经遥不可及的“天价救命药”，如今已飞入寻常百姓家。

五、未来：破局者与新的地平线

1. 2028：悬在头顶的达摩克利斯之剑

盛宴终有散场时。K药的核心专利预计将在2028年到期 。届时，廉价的生物类似药将如潮水般涌入，K药的销售额恐将面临断崖式下跌。这被称为“专利悬崖”。

为了应对这一危机，默沙东正在构建严密的防御工事：

•皮下注射制剂：将静脉输注改为皮下注射，不仅方便患者，更能获得新的专利保护，有望将独占期延长至2030年代 。

•联合疗法：将K药与ADC（抗体偶联药物）或癌症疫苗（如Moderna的mRNA疫苗）联用，试图通过“强强联合”来树立新的疗效标杆。

2. 东方惊雷：依沃西单抗的挑战

就在K药独孤求败之时，一位来自中国的挑战者发起了致命一击。

2024年5月，康方生物（Akeso）宣布，其自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗（Ivonescimab，AK112），在头对头对比K药的一线肺癌III期临床研究（HARMONi-2）中，取得了历史性的胜利。

来源：IASLC & Dr Caicun Zhou.

这是一场地震级别的胜利。 数据显示，依沃西单抗单药治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌，其无进展生存期（PFS）显著优于K药，风险比（HR）达到了惊人的0.51。这意味着，与K药相比，依沃西单抗将疾病进展或死亡的风险降低了49%。这不仅是中国创新药历史上第一次在III期临床中正面击败全球药王，也是全球范围内首个证实疗效优于K药的免疫治疗药物。

这一结果预示着，单靶点的PD-1时代可能即将过去，双抗（同时阻断两个靶点）和联合治疗的时代正在到来。K药的王座，也许并不像想象中那么稳固。

结语

回望过去十年，从Organo实验室那个被遗忘的冷冻管，到默沙东眼中的“弃子”，再到拯救无数生命的“药王”，K药的逆袭之路是科学探索与商业决策完美结合的典范。而O药作为开拓者，虽然在关键战役中惜败，但其开启免疫治疗大门的功绩不可磨灭。

如今，PD-1抑制剂已经成为肿瘤治疗的基石。在这个基石之上，无数新的药物正在堆叠：CTLA-4、LAG-3、TIGIT、ADC……人类对抗癌症的武器库从未如此丰富。

对于患者而言，这是希望的时代。竞争带来的价格下降和疗效提升，让“带瘤生存”甚至“临床治愈”不再是奢望。

对于药企而言，这是残酷的时代。昨天的创新药，明天就可能沦为大路货；今天的药王，明天就可能被更强的挑战者挑落。

正如本庶佑在诺奖晚宴上所言：“在科学的道路上，我们永远只是在半山腰。”K药与O药的传奇或许终将落幕，但人类攻克癌症的征途，才刚刚开始。