约翰斯·霍普金斯大学医学院董欣中课题组在感觉神经科学领域的系统性突破（2016-2025年经典研究综述）

撰文：圣剑追魂

排版：脑声常谈

上一篇文章概述勾勒了董欣中课题组在研究领域的整体布局与核心贡献：从Mrgprs家族的发现及其在瘙痒与疼痛中的双重功能，到TRP通道调控网络的精细解析，再到肥大细胞受体介导药物反应的转化突破，其研究工作始终贯穿着一条清晰的学术主线——解码外周感觉神经元中受体与通道的分子语言，揭示躯体感觉的细胞与环路基础。这些成果不仅深化了我们对“机体如何感知世界”这一基本科学问题的理解，也为慢性瘙痒、持续性疼痛及药物过敏等临床难题提供了潜在的干预靶点。

图片来源：Annual Review of Biophysics.

接下来，我们将循着这一研究脉络，精选Dong Lab历年发表的标志性论文，以时间线与研究主题交织的方式逐一呈现。这些经典之作，或开启了全新的研究方向，或打破了领域内的传统认知，或架起了从基础研究到临床转化的桥梁。通过回顾这些文章的诞生历程与核心发现，我们得以一窥科学探索的渐进与突破，也更能体会董欣中课题组在躯体感觉神经科学领域留下的深刻印记。

图片来源：neuroscience.jhu.edu

文章集锦续篇

初级感觉神经元协同激活现象的发现及其在慢性疼痛中的作用机制研究

背根神经节中的初级感觉神经元通过检测外周伤害性刺激，在疼痛信号的启动过程中发挥着至关重要的作用。组织损伤可致背根神经节神经元敏化，引发痛觉敏感性增高，进而介导慢性疼痛的发生。尽管此类神经元意义重大，但由于缺乏合适的研究工具，背根神经节神经元在群体水平上的功能模式长期以来尚不明确。

2016年9月7日，《Neuron》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心Yu Shin Kim教授为一作），该研究开发了一种新型成像技术，可在活体小鼠中同步监测单个背根神经节内超过1600个神经元的活性变化，并发现一种神经元协同现象：组织损伤后，相邻神经元倾向于同时激活。该协同激活现象广泛发生于各类神经元之间，其机制为：损伤可诱导背根神经节神经元周围胶质细胞中缝隙连接通道的上调。阻断缝隙连接可显著减弱神经元协同激活程度，并缓解机械性痛敏行为。

综上所述，本研究揭示了背根神经节中一种新型的神经元可塑性形式——神经元协同激活，其通过缝隙连接“劫持”邻近神经元，从而参与痛觉敏化的发生与维持。

泄漏门控模型：脊髓水平疼痛与瘙痒编码机制的新理论

疼痛与瘙痒的编码机制是感觉神经科学领域持续数十年的争议焦点。然而，现有的编码理论——包括标记线理论、强度理论和选择性理论——均难以完整解释所有的实验观察结果。

2017年2月22日，《Neuron》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（北京生命科学研究所孙硕豪研究员为一作），在该研究中，他们鉴定了一类以胃泌素释放肽为标记的脊髓中间神经元亚群，该类神经元接受来自疼痛及瘙痒初级感觉神经元的直接突触输入。激活这群Grp阳性神经元可诱发强烈的疼痛与瘙痒反应，且该反应呈现强度依赖性特征。

基于此，他们提出一个渗漏门控模型：Grp阳性神经元同时传递瘙痒信号与弱疼痛信号；然而，当强疼痛刺激发生时，内源性阿片肽的募集可关闭这一门控通道，从而减轻由平行通路传递的过强疼痛信号。与该模型一致的是，Grp阳性神经元缺失小鼠表现出疼痛反应增强而瘙痒反应减弱的表型。

本研究提出的新模型揭示了脊髓水平非单调性编码的一种形式，并为解释人体心理物理学研究中的观察结果提供了更为完善的理论框架。

迷走感觉神经元Mrgprs在支气管收缩及气道高反应性中的作用及其机制研究

哮喘是一种以肺部炎症、支气管收缩及气道高反应性为主要特征的慢性呼吸道疾病，对公共卫生构成了重大负担。

2018年2月5日，《Nature Neuroscience》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（佐治亚理工学院Liang Han教授为一作），该研究首次发现，Mas相关G蛋白偶联受体家族表达于支配气道的迷走感觉神经元亚群中，并参与介导胆碱能性支气管收缩及气道高反应性。

上述发现为揭示哮喘发病的神经机制提供了新的理论依据。

胆汁酸激活G蛋白偶联受体MRGPRX4在胆汁淤积性瘙痒中的作用及其机制研究

胆汁淤积患者常遭受剧烈慢性瘙痒的困扰，这一症状严重影响着患者的生活质量。研究显示，胆汁淤积患者血清中多种致痒原水平上调，其中包括胆汁酸。急性注射胆汁酸可在小鼠及人类中诱发瘙痒，而调节胆汁酸水平的疗法可有效控制患者的瘙痒症状。

2018年2月5日，《PNAS》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（UCSF 皮肤科James Meixiong医生为一作），该研究发现：人源感觉神经元表达的Mas相关G蛋白偶联受体X4——Mrgpr家族中的一个孤儿受体——是胆汁酸的受体。通过钙成像实验，他们证实多种胆汁酸在病理生理相关浓度下可激活MRGPRX4。值得注意的是，小鼠Mrgpr同源物均不被胆汁酸激活。

为评估胆汁酸激活MRGPRX4的在体相关性，他们构建了人源化小鼠模型，使MRGPRX4特异性表达于编码瘙痒的感觉神经元中。实验表明，胆汁酸对MRGPRX4阳性感觉神经元的激活程度显著高于野生型神经元。与对照组相比，MRGPRX4人源化小鼠在急性注射胆汁酸及胆汁淤积性瘙痒模型中表现出更为明显的抓挠行为。

综上所述，本研究揭示MRGPRX4可作为胆汁酸的直接作用靶点介导胆汁淤积性瘙痒，靶向该受体有望成为缓解该类瘙痒的有效治疗策略。

肥大细胞Mrgprb2激活介导非组胺依赖性瘙痒的机制及其在过敏性接触性皮炎中的作用研究

经典的瘙痒研究长期聚焦于免疫球蛋白E介导的肥大细胞活化及组胺释放。近年来，Mas相关G蛋白偶联受体家族成员被鉴定为肥大细胞受体，但其在瘙痒中的作用尚不清楚。

2019年5月21日，《Immunity》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（UCSF 皮肤科James Meixiong医生为一作），在该研究中，他们发现肥大细胞通过Mrgprb2受体激活可诱发小鼠非组胺依赖性瘙痒，且该过程独立于IgE-FcεRI-组胺信号轴。与IgE-FcεRI刺激相比，Mrgprb2激活肥大细胞在释放物质谱（包括组胺、五羟色胺及类胰蛋白酶）及激活瘙痒感觉神经元的模式上均表现出显著差异。Mrgprb2基因缺失可减轻多种临床前过敏性接触性皮炎模型中的瘙痒行为。

进一步研究发现，在人类过敏性接触性皮炎皮损组织中，肥大细胞数量及PAMP1-20浓度（人源Mrgprb2同源物MRGPRX2的激动剂）均显著升高。

上述结果表明，Mrgprb2/MRGPRX2信号通路可能代表一类新的治疗靶点，可用于治疗过敏性接触性皮炎及对抗组胺药物无效的肥大细胞相关瘙痒性疾病。

肥大细胞特异性受体Mrgprb2介导神经源性炎症与疼痛的机制研究

肥大细胞常分布于外周神经末梢附近，激活后可释放多种促炎细胞因子及趋化因子。然而，神经源性炎症及其伴随疼痛发生的精确分子机制长期以来尚不明确。

2019年5月21日，《Neuron》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（得克萨斯大学加尔维斯顿医学分部Dustin P Green研究员为一作），在该研究中，他们发现肥大细胞特异性受体Mrgprb2介导了炎症性机械痛敏与热痛敏，并且是损伤部位固有免疫细胞募集所必需的分子。

进一步研究表明，Mrgprb2内源性激动剂——神经肽P物质可通过Mrgprb2促进免疫细胞迁移。此外，在人源肥大细胞中，P物质通过其同源受体MRGPRX2激活可导致多种促炎细胞因子及趋化因子的释放。值得注意的是，P物质介导的炎症反应并不依赖于其经典受体——神经激肽-1受体。

上述结果揭示了Mrgprb2/X2作为重要的神经免疫调节因子，为炎症性疼痛的治疗提供了新的潜在靶点。

感觉神经元协同集群放电：一种驱动自发性疼痛的独特神经元激活模式

自发性疼痛是指在缺乏外部刺激条件下发生的疼痛，是慢性疼痛患者的主要临床症状之一，目前仍缺乏有效治疗手段。此外，自发性疼痛的发生机制至今尚未阐明。

2022年1月19日，《Neuron》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（约翰斯霍普金斯麻醉科Qin Zheng医生为一作），该研究采用背根神经节神经元在体成像技术，发现外周神经损伤后出现一种独特的异常自发性活动模式：相邻背根神经节神经元形成集群并呈现间歇性同步放电。该集群放电水平与神经损伤诱发的自发性疼痛行为呈正相关。

进一步研究表明，集群放电由交感神经活动触发——损伤后交感神经末梢向背根神经节内 sprouting，而去甲肾上腺素被鉴定为介导该独特放电模式的关键神经递质。通过化学遗传学及药理学手段调控交感神经活性及其受体，证实其对背根神经节集群放电及自发性疼痛行为的充分必要性。

综上所述，阻断交感介导的集群放电或可为治疗自发性疼痛提供新的策略。

中性粒细胞特异性受体Mrgpra2a/b在维持皮肤微生态稳态及抗细菌感染中的作用机制研究

健康皮肤能够维持多样化的微生物组群落并拥有强大的免疫防御系统，以抵御外界感染。本研究中，我们发现上皮细胞来源的抗菌肽——防御素，可激活中性粒细胞上的一对孤儿G蛋白偶联受体Mrgpra2a/b。该信号轴对于中性粒细胞介导的皮肤免疫应答及微生物组稳态的维持至关重要。

2022年9月13日，《Immunity》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（得克萨斯大学董昕彤研究员（神经生物学原理的作者之一）为一作），他们们构建了角质形成细胞中防御素基因簇缺失及Mrgpra2a/b缺失的突变小鼠品系。

结果显示，防御素缺失及Mrgpra2缺失小鼠均表现出皮肤微生态失调，表现为微生物多样性降低及葡萄球菌属细菌扩增。防御素与Mrgpra2对于抵抗金黄色葡萄球菌感染及中性粒细胞脓肿形成——抗细菌免疫的标志性反应——具有关键作用。防御素激活Mrgpra2可触发中性粒细胞释放白细胞介素-1β及CXCL2，这两种细胞因子对于抗细菌免疫应答的放大与传播至关重要。

本研究揭示了防御素-Mrgpra2信号轴介导的上皮-中性粒细胞通讯在维持健康皮肤生态及促进抗细菌宿主防御中的重要作用。

MRGPRX4介导磷酸化药物相关瘙痒的机制研究：基于人源化小鼠模型及冷冻电镜结构的实验证据

磷酸化修饰是提高药物溶解度及实现胃肠外给药的常用化学策略。然而，该类修饰常通过未知机制诱发剂量限制性瘙痒，影响临床用药。

2024年5月8日，《Sci T Med》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（台湾阳明交通大学医学生Daphne Chun-Che Chien为一作），该研究通过非偏倚高通量药物筛选，发现此前已被证实参与瘙痒调控的灵长类特异性感觉神经元受体——Mas相关G蛋白偶联受体X4，是磷酸化修饰化合物的潜在作用靶点。

基于G蛋白非依赖性GPCR检测体系，他们证实多种磷酸化修饰化合物可有效激活MRGPRX4。而后，通过构建感觉神经元特异性表达MRGPRX4的人源化小鼠模型，他们发现该类小鼠对磷酸单酯前药表现出显著增强的瘙痒反应。为表征及确认该相互作用，他们通过单颗粒冷冻电镜技术解析了MRGPRX4与磷酸化药物复合物的三维结构，并鉴定出负责结合磷酸基团的关键氨基酸残基。

综上所述，本研究揭示了磷酸化药物诱发剂量限制性瘙痒的分子机制，并确定MRGPRX4作为抑制该类瘙痒的潜在治疗靶点，同时为未来药物设计提供了结构生物学指导。

GPCR-神经肽轴通过调控中性粒细胞类替代性极化抑制过度炎症反应的机制研究

中性粒细胞作为均一群体的传统观点正逐渐被其可呈现不同功能状态的新认知所取代。中性粒细胞既可表现出促炎表型，亦可呈现抗炎状态，然而这些功能状态的调控机制尚不清楚。

2024年2月13日，《Immunity》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（博士后Naina Gour为一作，目前仍在Dong Lab），在该研究中，他们发现中性粒细胞表达的G蛋白偶联受体Mrgpra1是其中性粒细胞杀菌功能的负向调节因子。

Mrgpra1介导的信号由其配体神经肽FF驱动，该信号轴决定了促炎与抗炎程序之间的平衡。具体而言：在急性肺部感染过程中，Mrgpra1-NPFF轴通过促进中性粒细胞向类替代性极化方向偏移，从而反向调控干扰素γ介导的中性粒细胞极化，提示其可能发挥平衡过度中性粒细胞反应的作用。感染期间，不同且相互交叉调控的中性粒细胞亚群分别是NPFF及IFNγ的主要来源。由于部分中性粒细胞亚群在稳态下即表达NPFF，上述发现在多种感染性与炎症性疾病中可能具有广泛意义。

综上所述，本研究揭示了一条中性粒细胞内在的信号通路，该通路决定其细胞命运、功能状态及感染应答强度。

肥大细胞特异性受体Mrgprb2通过硬脑膜-脑轴调控卒中后脑部炎症的机制研究

脑部周围的免疫微环境在监测损伤信号中发挥着基础性作用。缺血性卒中等多种损伤可破坏这一平衡，进而诱发过度炎症反应，然而其潜在机制尚不清楚。

2025年10月2日，《Cell》杂志在线刊登了约翰斯·霍普金斯大学董欣中研究组的重要工作（Phd学生Ruchita Kothari为一作，目前仍在Dong Lab），在该研究中，他们发现肥大细胞特异性受体Mrgprb2在脑膜水平调控卒中后脑部炎症。

卒中后，Mrgprb2激活导致脑膜肥大细胞脱颗粒，释放免疫介质。该过程一方面募集颅骨骨髓来源的中性粒细胞进入硬脑膜，另一方面通过裂解化学排斥信号semaphorin 3a进一步促进中性粒细胞从硬脑膜向脑实质迁移。

他们证实，人源同源受体MRGPRX2表达于人脑膜肥大细胞，并在卒中后由神经肽P物质上调所激活。药理学抑制Mrgprb2可减轻小鼠卒中后炎症反应并改善神经功能预后，提示其可作为药物干预靶点。

综上所述，本研究揭示Mrgprb2作为关键的脑膜门控因子，调控免疫细胞从颅骨骨髓储库向脑实质的迁移过程。

总结

纵览董欣中课题组的一系列研究发现，一幅跨越细胞、环路与系统的躯体感觉调控图谱逐渐清晰。从Mrgprs受体家族的多维功能解析，到TRP通道调控网络的精细刻画，再到神经免疫轴在多个器官系统中的跨界对话，这些工作不仅重新定义了“瘙痒专用神经元”的存在，揭示了疼痛与瘙痒在脊髓水平的非单调性编码逻辑，更将感觉神经科学的边界拓展至皮肤微生态、呼吸道炎症乃至卒中后脑免疫微环境。这一系列研究以其系统性、原创性与转化潜力，为理解机体如何感知伤害、免疫与内稳态变化提供了全新的概念框架。

更为可贵的是，这些发现始终贯穿着一条清晰的学术主线：以外周感觉神经元为窗口，探寻受体与通道的分子语言如何解码复杂的体内外信号，并将其转化为疼痛、瘙痒或免疫应答的行为输出。从MrgprA3阳性神经元作为瘙痒专用通路的细胞学证据，到Tmem100-3Q细胞穿透肽展示的镇痛潜力；从肥大细胞Mrgprb2介导假性过敏反应的机制阐明，到MRGPRX4作为胆汁酸受体的结构解析——每一项工作都在基础机制与临床转化之间架设了桥梁，为慢性瘙痒、持续性疼痛、哮喘、药物过敏及卒中后炎症等难治性疾病提供了潜在的干预靶点。

展望未来，董欣中课题组的研究无疑将继续深化我们对感觉神经系统与免疫系统、内环境稳态之间复杂对话的理解。而这篇集锦所回顾的经典之作，既是过往探索的里程碑，亦为后续研究开辟了新的航向：那些驻留在感觉神经元表面的受体，那些在损伤后异常放电的神经元集群，那些跨越脑膜与骨髓的免疫细胞迁徙路径，都在诉说着生命感知世界的精妙与深邃。正是这些基础科学层面的突破，终将转化为临床诊疗策略的革新，让无数受困于疼痛与瘙痒的患者受益。

谨以此文致敬董欣中教授及其团队在躯体感觉神经科学领域的卓越贡献。

参考文献

1.Kim YS, Anderson M, Park K, Zheng Q, Agarwal A, Gong C, Saijilafu, Young L, He S, LaVinka PC, Zhou F, Bergles D, Hanani M, Guan Y, Spray DC, Dong X. Coupled Activation of Primary Sensory Neurons Contributes to Chronic Pain. Neuron. 2016 Sep 7;91(5):1085-1096. doi: 10.1016/j.neuron.2016.07.044. Epub 2016 Aug 25. PMID: 27568517; PMCID: PMC5017920.

2.Sun S, Xu Q, Guo C, Guan Y, Liu Q, Dong X. Leaky Gate Model: Intensity-Dependent Coding of Pain and Itch in the Spinal Cord. Neuron. 2017 Feb 22;93(4):840-853.e5. doi: 10.1016/j.neuron.2017.01.012. PMID: 28231466; PMCID: PMC5324710.

3.Han L, Limjunyawong N, Ru F, Li Z, Hall OJ, Steele H, Zhu Y, Wilson J, Mitzner W, Kollarik M, Undem BJ, Canning BJ, Dong X. Mrgprs on vagal sensory neurons contribute to bronchoconstriction and airway hyper-responsiveness. Nat Neurosci. 2018 Mar;21(3):324-328. doi: 10.1038/s41593-018-0074-8. Epub 2018 Feb 5. PMID: 29403029; PMCID: PMC5857222.

4.Meixiong J, Vasavda C, Snyder SH, Dong X. MRGPRX4 is a G protein-coupled receptor activated by bile acids that may contribute to cholestatic pruritus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 May 21;116(21):10525-10530. doi: 10.1073/pnas.1903316116. Epub 2019 May 8. PMID: 31068464; PMCID: PMC6535009.

5.Meixiong J, Anderson M, Limjunyawong N, Sabbagh MF, Hu E, Mack MR, Oetjen LK, Wang F, Kim BS, Dong X. Activation of Mast-Cell-Expressed Mas-Related G-Protein-Coupled Receptors Drives Non-histaminergic Itch. Immunity. 2019 May 21;50(5):1163-1171.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.013. Epub 2019 Apr 23. PMID: 31027996; PMCID: PMC6531358.

6.Green DP, Limjunyawong N, Gour N, Pundir P, Dong X. A Mast-Cell-Specific Receptor Mediates Neurogenic Inflammation and Pain. Neuron. 2019 Feb 6;101(3):412-420.e3. doi: 10.1016/j.neuron.2019.01.012. Epub 2019 Jan 24. PMID: 30686732; PMCID: PMC6462816.

7.Zheng Q, Xie W, Lückemeyer DD, Lay M, Wang XW, Dong X, Limjunyawong N, Ye Y, Zhou FQ, Strong JA, Zhang JM, Dong X. Synchronized cluster firing, a distinct form of sensory neuron activation, drives spontaneous pain. Neuron. 2022 Jan 19;110(2):209-220.e6. doi: 10.1016/j.neuron.2021.10.019. Epub 2021 Nov 8. PMID: 34752775; PMCID: PMC8776619.

8.Dong X, Limjunyawong N, Sypek EI, Wang G, Ortines RV, Youn C, Alphonse MP, Dikeman D, Wang Y, Lay M, Kothari R, Vasavda C, Pundir P, Goff L, Miller LS, Lu W, Garza LA, Kim BS, Archer NK, Dong X. Keratinocyte-derived defensins activate neutrophil-specific receptors Mrgpra2a/b to prevent skin dysbiosis and bacterial infection. Immunity. 2022 Sep 13;55(9):1645-1662.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2022.06.021. Epub 2022 Jul 25. PMID: 35882236; PMCID: PMC9474599.

9.Chien DC, Limjunyawong N, Cao C, Meixiong J, Peng Q, Ho CY, Fay JF, Roth BL, Dong X. MRGPRX4 mediates phospho-drug-associated pruritus in a humanized mouse model. Sci Transl Med. 2024 May 8;16(746):eadk8198. doi: 10.1126/scitranslmed.adk8198. Epub 2024 May 8. PMID: 38718132; PMCID: PMC11645656.

10.Gour N, Yong HM, Magesh A, Atakkatan A, Andrade F, Lajoie S, Dong X. A GPCR-neuropeptide axis dampens hyperactive neutrophils by promoting an alternative-like polarization during bacterial infection. Immunity. 2024 Feb 13;57(2):333-348.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2024.01.003. Epub 2024 Jan 30. PMID: 38295799; PMCID: PMC10940224.

11.Kothari R, Abdulrahim MW, Oh HJ, Capuzzi DH, Kilgore CB, Nair SK, Zhang Y, Limjunyawong N, Saini SS, Kim JE, Caplan JM, Gonzalez FL, Jackson CM, Bettegowda C, Huang J, Ganesh BP, Tan C, Koehler RC, Tamargo RJ, McCullough LD, Xu R, Dong X. A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis. Cell. 2025 Oct 2;188(20):5499-5515.e20. doi: 10.1016/j.cell.2025.06.045. Epub 2025 Jul 24. PMID: 40712576; PMCID: PMC12313293.