Cell Rep｜丘脑室旁核组胺H3受体：连接睡眠不足与高脂偏爱的关键环节

肥胖已演变为全球范围内的重要公共健康问题，而睡眠不足被普遍认为是其中一个具有可干预性的关键风险因素【1】 。大量流行病学证据显示，睡眠剥夺与体重指数上升、体脂含量增加之间存在稳定关联【2-4】。与此同时，研究逐渐提示：睡眠不足所致的异常饮食行为，可能并不主要源于单纯的能量需求变化，而更与中枢神经系统功能重塑有关，尤其是奖赏系统及享乐性进食调控的失衡在其中可能占据更核心的位置【5】。值得关注的是，睡眠不足带来的“想吃”并非对所有高热量食物一视同仁地增强，而更可能以选择性的方式改变食物偏好；其中，对高脂肪食物的摄入倾向与睡眠紊乱之间的联系尤为显著【6-8】。然而，睡眠不足究竟如何产生这种偏好上的特异性改变，特别是为何会强化对高脂食物的渴望，其对应的神经环路与分子机制仍有待进一步厘清。

近期一项发表在Cell Reports题为“Histamine H3 Receptors in the Paraventricular Thalamus Link Sleep Loss to Fat Overconsumption”的论文。该研究整合英国生物银行（UK Biobank）队列分析与小鼠睡眠限制模型，综合运用全脑c-Fos图谱、化学遗传学、离体电生理及超微量痕量蛋白检测等技术，揭示丘脑室旁核（paraventricular thalamus，PVT）中组胺H3受体（H3Rs）是连接睡眠不足与高脂摄入过量的关键信号节点。

研究人员首先通过分析英国生物银行超过32万人的数据，围绕睡眠特征与饮食选择的关系开展分析，观察到睡眠模式较差或睡眠时间不足的人群，更可能表现出对脂肪类食物的偏好提升。随后作者建立小鼠睡眠限制（sleep restriction, SR）模型，用行为学实验进一步验证：在睡眠受限后，小鼠的摄食改变有食物类型的特异性，即特异性产生高脂饮食偏好（high-fat diet preference，HFDP）；相较之下，对普通饲料摄入或高糖相关摄入的影响并不突出。

接下来，作者对多个与摄食相关的候选区域进行神经活动筛查，并在“睡眠受限 + 高脂暴露”的条件下比较差异，发现PVT等区域的活动水平出现下降趋势，由此把PVT锁定为可能参与SR诱导高脂偏好的关键节点。进一步地，作者进一步用电生理手段检验PVT脑区对睡眠限制的响应。结果显示，SR会降低PVT整体的兴奋性，且主要体现在以谷氨酸能神经元为主的群体层面。这意味着睡眠受限可能通过削弱PVT的输出能力，改变其对下游摄食与奖赏相关网络的调控，从而产生了高脂饮食偏爱行为。

那么，睡眠限制为什么主要导致高脂偏爱而不是高糖偏爱？作者把PVT神经元按响应普通食物，高脂食物，高糖食物进行活动依赖性标记，再分别进行电生理记录。结果提示PVT内部存在与营养类型相关的功能异质性：睡眠受限会显著抑制高脂响应神经元（PVT-HFD）的兴奋性，而对普通食物（Chow）和高糖响应神经元（PVT-HSD）的影响相对有限。由此解释了睡眠限制能特异性改变高脂食物摄入。

在分子机制上，作者把视线放在组胺系统与H3R调控上，提出睡眠受限可能导致PVT局部组胺累积，并通过β-arrestin相关机制促使H3R下调；当在PVT内提高H3R表达，或在局部干预β-arrestin相关过程时，可在一定程度上减弱SR诱导的高脂偏好上移。与此同时，作者也报告在人群与动物数据中，H3R表达与过量摄入之间存在方向一致的关联，为该通路与行为表型之间的联系提供了补充证据。

总体而言，本项研究把睡眠不足与摄食选择改变关联进行解释：强调睡眠受限引发的并非普遍性食欲增强，而更像是对脂肪摄入的定向驱动；把关键中枢节点聚焦在PVT，并进一步细化到对高脂食物刺激敏感的神经元亚群；在干预层面，则把H3R及其β-arrestin相关调控作为潜在靶点，为后续睡眠导致的肥胖等代谢疾病相关的精准干预研究提供了更具体的切入点。

本研究的第一作者为浙江省中医院中药部博士赵新月，浙江中医药大学药学院硕士研究生阎雨汀，博士后梁静佳，硕士研究生张橼洁为共同第一作者，浙江中医药大学中医药科学院陈忠教授，郑艳榕研究员，徐林钰副研究员，徐层林研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41671083/

制版人：十一

参考文献

1.Klang, E., Kassim, G., Soffer, S., Freeman, R., Levin, M.A., and Reich, D.L. (2020). Severe Obesity as an Independent Risk Factor for COVID-19 Mortality in Hospitalized Patients Younger than 50.Obesity(Silver Spring) 28, 1595-1599. https://doi.org/10.1002/oby.22913

2.Gadde, K.M., Martin, C.K., Berthoud, H.-R., and Heymsfield, S.B. (2018). Obesity: Pathophysiology and Management.J Am Coll Cardiol71, 69-84. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.011

3.Haszard, J.J., Jackson, R., Morrison, S., Meredith-Jones, K.A., Galland, B.C., Beebe, D.W., Elder, D.E., and Taylor, R.W. (2024). Losing sleep influences dietary intake in children: a longitudinal compositional analysis of a randomised crossover trial.Int J Behav Nutr Phys Act21, 61. https://doi.org/10.1186/s12966-024-01607-5

4.St-Onge, M.P. (2017). Sleep-obesity relation: underlying mechanisms and consequences for treatment.Obes Rev18 Suppl 1, 34-39. https://doi.org/10.1111/obr.12499

5.Tasali, E., Wroblewski, K., Kahn, E., Kilkus, J., and Schoeller, D.A. (2022). Effect of Sleep Extension on Objectively Assessed Energy Intake Among Adults With Overweight in Real-life Settings: A Randomized Clinical Trial.JAMA Intern Med182, 365-374. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2021.8098

6.Cain, S.W., Filtness, A.J., Phillips, C.L., and Anderson, C. (2015). Enhanced preference for high-fat foods following a simulated night shift.Scand J Work Environ Health41, 288-293. https://doi.org/10.5271/sjweh.3486

7.Dennis, L.E., Spaeth, A.M., and Goel, N. (2016). Phenotypic Stability of Energy Balance Responses to Experimental Total Sleep Deprivation and Sleep Restriction in Healthy Adults.Nutrients8. https://doi.org/10.3390/nu8120823

8.Bhutani, S., Howard, J.D., Reynolds, R., Zee, P.C., Gottfried, J., and Kahnt, T. (2019). Olfactory connectivity mediates sleep-dependent food choices in humans.Elife8. https://doi.org/10.7554/eLife.49053

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