Adv Sci | 秦安/赵杰/马培翔团队破译新的减肥调控机制：DDRGK1类泛素化修饰为减肥治疗提供新方向

肥胖是一种慢性代谢性疾病，是2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等多种疾病的重要危险因素，是全球性的公共卫生挑战之一。肥胖的深层病理基础在于脂肪组织中脂代谢失衡与异常脂肪生成。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科秦安研究员、赵杰主任和马培翔研究员科研团队在Advanced Science发表了题为Ufmylation-Deficient DDRGK1 Ameliorates Obesity by Inhibiting FASN-Mediated Adipocyte Lipogenesis的研究论文，揭示了DDRGK1通过类泛素化修饰（UFMylation）稳定脂质合成的关键蛋白FASN蛋白，从而促进脂肪生成。破坏该修饰可抑制脂肪合成并改善肥胖代谢表型。该研究完成了从分子机制解析到动物模型功能验证的完整闭环，为抗肥胖治疗提供了新的分子干预方向。

研究首先在人类脂肪组织样本中发现了FASN表达的mRNA和蛋白表达量不匹配的异常特征，发现了翻译后修饰FASN蛋白在脂肪组织中的重要功能，并通过相互作用蛋白筛选，锁定了DDRGK1这一关键的翻译后修饰蛋白。研究显示，DDRGK1与FASN直接结合，通过类泛素化修饰（ UFMylation）调控FASN蛋白。类泛素化修饰（UFMylation）是一种新的翻译后修饰模式，能够与FASN的泛素化修饰竞争，从而维持其蛋白稳定性。进一步分析证实，DDRGK1的K268位点是其发挥UFMylation调控功能的关键。当该位点发生突变时，FASN蛋白水平显著下降，脂肪生成能力明显减弱。

研究团队构建了DDRGK1点突变小鼠模型，在高脂饮食模型中进行系统代谢评估。结果显示，突变小鼠体重增长显著受抑，脂肪组织质量下降，同时葡萄糖耐受与胰岛素敏感性得到明显改善。组织学分析进一步证实脂肪细胞体积缩小，FASN表达下降。代谢笼监测结果提示突变小鼠能量消耗增加，显示其整体能量代谢模式发生重塑。

本研究完成了从临床样本观察、关键分子筛选、翻译后修饰机制解析、基因编辑模型构建及系统代谢功能验证的完整闭环研究，发现了DDRGK1-UFMylation-FASN这一新的脂代谢调控轴。该发现不仅拓展了UFMylation类泛素化在能量代谢领域的生物学功能，也为脂质合成异常相关疾病的精准干预提供了潜在分子干预靶点。

上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科秦安研究员、赵杰主任以及马培翔研究员为论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院李寅硕士、周唐峻博士以及杨骁博士为本文的共同第一作者。研究团队感谢复旦大学发育生物学与分子医学研究所对核磁共振组分分析及代谢笼实验提供的专业技术支持。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514702

上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科秦安研究员、赵杰主任以及马培翔研究员团队近年来聚焦运动系统代谢性疾病的分子机制，在Annuals of the Rheumatic Diseases（2020，2025）、Nat Struct Mol Biol（2024）、Nature Communications（2022，2023，2024，2025）、等国际期刊发表论文，并推动了成纤维细胞治疗椎间盘退变的临床转化研究，相关研究产品已经获得IND批件并开展GCP1期研究。欢迎对上述基础研究和转化方向感兴趣的优秀博士后加入，共同推动研究发展。

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