当百万分之一的细胞被成功培养,HIV治愈的新路径出现了

026年2月24日Nature期刊上出现了一篇论文,让我有点意外。

我对HIV治愈这个话题一直保持着某种程度上的"悲观期待"。期待是因为看到过"柏林病人"这种奇迹案例,悲观是因为这种奇迹几乎不可复制。

40年了,科学家们一直在说,HIV治愈的最大障碍是病毒库细胞太稀有、太难研究。

百万分之一,这基本上就是大海捞针。

但这一次,真的有人捞到针了。

来自威尔康奈尔医学院、洛克菲勒大学和合作机构的联合团队。资深作者是Brad Jones副教授,他是威尔康奈尔医学院免疫学领域的专家。研究由Isabella Ferreira博士和Alberto Herrera博士共同领导,两人都是Jones实验室的成员。

Jones在采访里说了一句挺有意思的话:"我们发现,在大海里捞针并不是完全不可能的,只是需要团队合作。"

这句话让我想到一个问题:为什么这次团队就成功了呢?之前40年,无数顶尖团队都尝试过,都失败了。难道是威尔康奈尔有什么独门秘技?

我仔细读了他们的方法描述,发现并没有什么颠覆性的新技术。他们做的事情其实很"笨":从HIV感染者体内收集细胞,然后在实验室里慢慢培养,一次次失败,一次次调整,最后终于成功。

这让我想起有句挺有意思的话:"有时候最笨的方法,反而是最有效的方法。"

可能真的是这样吧。40年的失败,让大家开始怀疑这个方向是否可行。但威尔康奈尔团队就是死磕下来了。

要理解这个突破的意义,得先知道他们到底攻克了什么难题。

HIV有个很狡猾的生存策略。它会把自己的遗传物质整合到人体免疫细胞CD4+ T细胞的DNA里,然后进入休眠状态。因为病毒不活跃,免疫系统就检测不到这些被感染的细胞,也就无法清除它们。

这些被感染的细胞叫做"真实病毒库克隆",英文缩写是ARCs。

ARCs的存在是HIV难以治愈的根本原因。目前抗逆转录病毒治疗可以把病毒压制到检测不到的水平,但一旦停药,藏在ARCs里的病毒就会重新激活,病毒载量迅速反弹。所以患者必须终身服药。

网络资料显示,到2020年,全球有38个国家将无力承担高达42亿美元的药物治疗费用。这个数字让我有点意外。如果终身服药的问题不解决,HIV治疗的社会经济负担会越来越重。

但ARCs的稀有程度,真的是百万分之一。一个HIV感染者的血液中,每100万个静止的CD4+ T细胞里,大概只有1个是被感染的细胞。而且,这个数字在不同患者之间还差异很大。

更麻烦的是,这些细胞分布很广。只有2%的CD4+ T细胞在外周血里,其他98%都分布在各种组织中,包括中枢神经系统、淋巴系统、生殖道等等。这让大多数病毒库都很难接触到和研究。

40年来,科学家们都知道这些细胞存在,但从来没有机会真正"抓住"它们进行详细研究。

这篇论文最大的突破,就是首次从HIV感染者体内成功分离出这些罕见的ARCs,并且在实验室里成功培养出来。

在康奈尔大学官方新闻稿里,详细描述了这个过程。研究人员从参与研究的HIV感染者体内收集这些稀有细胞,然后在实验室条件下让它们生长。

这是人类第一次有机会"近距离观察"这些躲避了40年的细胞。

[图片:ARCs细胞的显微镜图像,这是论文里配的图,真的很震撼]

一旦拿到了这些难以捉摸的ARCs,研究人员终于可以开始回答一些长期未解的问题:这些细胞是怎么躲避免疫系统的?为什么那些设计用来"唤醒"并清除它们的实验疗法都不管用?

在实验室环境下,研究人员测试了好几件事。

第一件事是观察这些储存库细胞的行为。结果显示,在任何给定的时间点,只有极少数的实验室培养储存库细胞会主动产生新的病毒颗粒,而且非常难被"唤醒"。

之前很多研究都集中在如何"唤醒"这些细胞,以为只要唤醒了,免疫系统就能清除。但现在发现,这些细胞被唤醒的概率低得吓人。

第二件事更重要。研究人员测试了当细胞毒性T淋巴细胞——人体主要的HIV杀伤细胞——被放置与ARCs长期接触时会发生什么。

结果即使HIV的表达非常罕见,大多数储存库克隆在强效CTLs的作用下,还是会被逐渐磨损并清除。

这意味着什么?如果CTLs足够强、足够持久,它们可以抓住病毒暴露的短暂窗口期,慢慢缩小病毒库。

但问题来了。

第三件事发现,即使在极端的CTL压力下,仍然有一部分ARCs能够通过多轮增殖存活下来,以及一些不增殖的幸存者。基本上,这些细胞能够抵御免疫系统的攻击而不死亡。

Jones一针见血地指出:"问题不仅是潜伏,而是潜伏加上对死亡的抵抗。"

这个发现挺重要的。它说明,之前我们可能低估了这些病毒的"狡猾程度"。它们不仅会躲,还能扛。

之前的研究思路,主要是想办法"唤醒"潜伏的病毒,然后让免疫系统或者药物清除。这种思路有一定道理,但效果一直不理想。

现在我们知道,问题不只是"唤醒",还有"抵抗"。即使病毒被唤醒了,这些细胞也有能力抵御免疫攻击。

这意味着,未来的治疗方案可能需要更加"组合化"。一边想办法让病毒暴露,一边想办法削弱细胞的防御能力,最后才能清除。

既然发现了"潜伏+抗死亡"的双重特性,研究人员就开始想办法破解这种抵抗。

他们测试了一种已经被美国FDA批准的药物,叫做deferoxamine。

deferoxamine原本的适应症是治疗急性铁中毒和慢性铁过载,比如地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓增生异常综合征等长期输血患者,还有遗传性血色病。

简单说,这是个排铁的老药。

但在这项研究中,研究人员发现deferoxamine可以增加这些细胞内的氧化应激,让CTL细胞能够更高效地杀伤它们。

Jones说:"通过让细胞对氧化应激敏感,我们能够恢复细胞对免疫细胞攻击的易感性。这表明合理的联合治疗方案已经触手可及。"

这个发现有两层意义。

第一层是技术层面的。它找到了一个可能的突破口,通过老药新用来削弱顽固细胞的防御能力。

第二层是方法论层面的。它说明,既然我们现在有了培养ARCs的能力,就可以系统性地测试各种药物和组合,找出最有效的治疗方案。

搜索资料显示,这也不是deferoxamine第一次被发现可能对HIV治疗有帮助。早在2000年就有论文研究过它抑制HIV复制的机制。但这次的研究是从一个完全不同的角度——增强免疫系统杀伤能力——来重新审视这个老药。

这让我想到一个问题:还有多少已经上市的老药,如果从新的角度去研究,可能会在HIV治愈中发挥作用?

现在,这个团队正在做几件事。

第一,改进他们的ARCs培养技术。

第二,把这些细胞培养出来分享给其他实验室,或者教其他实验室这种技术,帮助加速整个领域的进展。

第三,Jones的目标是建立一个包含病毒库细胞所有存活机制的综合文库,找出最佳的治疗靶点。

"如果我们能够正确地武装免疫系统,在病毒暴露时杀死那些细胞,我们可能能够向消除病毒库和治愈感染倾斜平衡,"Jones说。

从更宏观的角度看,这个突破为HIV治愈研究打开了一扇新的大门。

目前HIV治愈研究主要有几个方向:激活再清除(也就是"shock and kill"策略)、基因编辑(比如修改CCR5受体)、免疫疗法(治疗性疫苗、广谱中和抗体等)。

但所有这些策略,都面临一个共同的问题:我们对病毒库细胞本身的了解还不够深入。现在,这个问题至少部分解决了。

功能性治愈——即停药后病毒仍然控制在检测下限——是国际公认的下一个战略目标。

而这个ARCs研究的突破,让我们向这个目标又迈进了一步。

参考资料:

1. 1. Ferreira, I.A.T.M. et al. Dynamic antigen expression and cytotoxic T cell resistance in HIV reservoir clones. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10298-w
2. 2. 康奈尔大学官方新闻稿: New Strategies Aim at HIV's Last Strongholds
3. 3. NIH: What is a Latent HIV Reservoir?
4. 4. 中国疾病预防控制中心: 艾滋病功能性治愈距离我们还有多远?
5. 5. 民福康健康网: 艾滋病能治愈吗当前治疗现状与挑战