Nature最新：自闭症治疗有新方向，100个高风险基因藏着共同幕后黑手！

VOL 3755

对于许多自闭症家庭而言，基因检测报告往往带来更多的困惑而非答案。

目前的科学研究已经识别出超过100个高风险致病基因（如SHANK3, 16p11.2, SCN2A 等）。这带来了一个巨大的医学谜题：

为什么这些基因的功能天差地别（有的管离子通道，有的管骨架蛋白），但孩子们表现出的临床症状（如社交障碍、刻板行为）却如此相似？

更麻烦的是，大多数自闭症其实都是特发性自闭症，也就是没有明确的突变基因，但依然表现出类似的症状。

这种“遗传异质性”与“表型趋同性”之间的矛盾，一直是自闭症领域最大绊脚石。

2026年1月，一篇发表在顶级期刊 《Nature》 上的研究，通过构建目前全球规模最大的人类皮层类器官（hCOs）队列，找到了一个可能的答案：

尽管起因各异，但在大脑皮层发育的特定窗口期，不同的遗传突变最终汇聚到了同一条分子通路的失调上。

这一发现，意味着自闭症，尤其是单基因导致的自闭症，不仅可以针对数百个基因分别开发药物，也可以通过“靶向核心调控网络”的方式开发共同的治疗方法。

文 | Jarvis

编辑 | Zoey_hmm

大脑发育第100天，不同基因开始导向相似的结果

长期以来，自闭症谱系障碍（ASD）的遗传异质性一直是解析其病理机制的巨大挑战。

尽管全基因组测序技术已经识别出数百个风险基因，但这些高度多样化的遗传变异如何导致临床上相对统一的神经发育障碍表型，尤其是社会交往障碍和重复刻板行为，至今未有定论。

2026年1月29日，顶级学术期刊《Nature》发表了美国加州大学洛杉矶分校亚伦·戈登（Aaron Gordon）等人的研究成果。

在这篇题为《人类自闭症干细胞模型中的发育趋同与分化》的文章中，戈登等人通过构建目前规模最大的人类诱导多能干细胞（hiPS）衍生皮层类器官（hCO）队列，结合多维转录组学分析与CRISPR功能筛选，发现：

尽管不同的遗传突变在发育初期（第25天）引起了各异的分子改变，但随着大脑发育，到了第100天，它们都汇聚到一套共有的受损基因网络。

研究锁定了以染色质重塑为核心的 M5 模块作为致病的“上游驱动枢纽”，证实了正是 M5 的早期功能失调，通过层级调控导致了下游负责突触连接的 M19 模块普遍受损，从而解释了为何不同的基因缺陷会导致相似的临床症状。

M5调节模块的识别及其作用机制：作为核心上游调控枢纽，通过转录调控和蛋白质相互作用（PPI）网络，驱动了下游多个与神经发育和突触功能相关的模块异常，从而导致了跨不同遗传背景的分子趋同。其中，图i显示M5中的调节因子及其间接网络对ASD基因、NDD和智力障碍风险基因的富集。图源：doi.org/10.1038/s41586-025-10047-5

具体的过程，我们可以把大脑发育想象成盖楼：

1.M5 是“总包工头”：它负责管理工地，指挥什么时候打地基、什么时候砌墙。它的学名叫“染色质重塑复合物”，负责调控基因的开关。

2.M19 是“一线工人”：它负责具体的活儿，比如连接电线（突触）、安装开关（离子通道）。

悲剧是这样发生的：

● 第一步（早期打击）： 不管孩子是缺了 16p11 还是坏了 SHANK3，这些基因问题首先都会把 M5 工头 给打懵了。工头一乱，指挥就失灵了。

● 第二步（多米诺骨牌）： 工头罢工，导致下游的 M19 工人 接不到指令，或者接错指令。

● 第三步（晚期后果）： 等到第 100 天该交付“突触连接”的时候，工人干不完活，导致神经元连接不紧密，信号传输不通畅。

也就是说，对大多数单基因导致的自闭症而言，早期发育的自闭症不是某个零件坏了，而是“管理层”（M5）出了问题，导致整个工程进度滞后，最终造成了“烂尾楼”（突触缺陷）。

这就是为什么不同的基因问题，最后都表现为“神经元不成熟”。

遗憾的是，虽然戈登等人在试验中的多个高风险基因诱导的大脑类器官中都观察并验证到了这一现象，但针对特发性自闭症（Idiopathic autism），也就是大多数找不到明确遗传变异的自闭症类型，试验中并没有发现明显的M5模块失调和M19模块受损。

造成这一结果的原因是，虽然临床表现相似，但特发性自闭症的分子起因可能比单基因导致的自闭症（也就是邹小兵教授讲的”症候群性自闭症“）的更为复杂、分散且隐蔽。

特发性ASD的风险可能由成千上万个微小效应的常见变异（Common Variants）累积而成，而非单一的大效应突变（如 16p11.2 缺失）。

在类器官模型中，多基因风险的效应量可能太微弱，或者在没有环境因素交互的情况下难以在体外显现。

戈登等人认为，特发性 ASD 组缺乏效应“提示我们需要更大的样本量来识别这种多基因驱动的微妙变化。”

条条“歪路”通自闭？

由于大多数自闭症风险基因的表达在人类胎儿发育的中期达到峰值，这是大脑皮层神经元生成、迁移和早期回路构建的关键时期。

而这个事情到底发生了什么变化，现阶段的技术还不足以做到及时的发现和监测。为了搞清楚在发育早期，风险基因是如何导致出生后的自闭症风险，戈登团队组建了迄今为止规模最大的ASD患者来源hiPS（人类诱导多能干细胞）细胞库之一。

试验流程示意图 图源：doi.org/10.1038/s41586-025-10047-5

初始队列包含来自74名个体的96株hiPS细胞系，包括以下几个类型：

●拷贝数变异（CNVs）：包括22q11.2缺失（涉及DiGeorge综合征，n=18）、22q13.3缺失（Phelan-McDermid综合征，n=4）、15q13.3缺失（n=3）、16p11.2缺失（n=4）和16p11.2重复（n=4）。这些区域包含多个剂量敏感基因，是ASD最常见的细胞遗传学病因。

● 单基因突变：包括Timothy综合征（CACNA1C基因突变，n=2）、PCDH19相关障碍（n=2）以及SHANK3 R522W点突变（n=1）。这些代表了具有高外显率的单基因致病模型。

● 特发性自闭症（Idiopathic ASD）： 纳入了11名未检测到明确致病突变的自闭症患者。这部分样本对于探究占自闭症绝大多数的“多基因遗传”或“未知病因”群体至关重要。

● 对照组：包含25名未患病个体的30株细胞系，经过严格配对以作为发育基准。

为了确保体外模型能够真实反映患者的遗传背景，研究团队实施了极为严格的质量控制（QC）。所有细胞系均进行了全基因组测序（WGS）。这一过程导致26株细胞系（涉及19名个体）被剔除。

最终，70株经过验证的hiPS细胞系（来自55名个体），在实验室里，通过一致的引导分化策略，被培育为一个个微型的“大脑替身”——学名叫“皮层类器官”（hCOs）。

戈登团队盯着这些“微型大脑”，从第 25 天到第 100 天，每25天作为一个关键时间点，分4次采样和测序，记录下它们发育的每一个细节。

试验总计进行了172次独立的类器官分化实验，生成了464个高质量的RNA测序样本。

在此基础上，研究利用WGCNA构建了基因共表达网络。该方法基于基因间表达模式的相似性将基因聚类为不同的“模块”（Modules），每个模块通常代表特定的生物学通路或细胞类型特征。

研究一共识别别出22个在不同时间点和数据集中均具有鲁棒性的共表达模块，前述的M5和M19均是这么识别出来的。

最后，研究还设计了一个基于CRISPR干扰（CRISPRi）的汇集筛选（Pooled Screen）实验，以验证识别出来的功能模块是不是确实对应到具体的功能。

结果，他们看到了前述的现象：

● 第 25 天（早期）：不同的基因突变导致了完全不同的混乱，看不出什么规律。

● 第 100 天（晚期）：不管之前是什么基因突变，现在的“大脑”都出现了一模一样的故障——神经元成熟慢了，突触（神经元连接点）功能弱了。

这说明，条条大路通罗马，但也可能“条条歪路通自闭”。

自闭症治疗的新努力方向？

戈登等人鉴定并刻画出的这个包含多个ASD风险基因、并处于下调状态的染色质及转录调控网络（M5），虽然只在8个单基因相关的自闭症类脑器官中得到验证，但这一发现，也可能为自闭症的生物医学治疗找到一个新的努力方向。

现有的自闭症基因治疗方案，大多数还是针对具体的突变基因进行替换或者修复，整体上的思路还是一个基因一个方案。

考虑到没有任何单一基因突变能解释超过1%的自闭症案例，且不同的突变往往涉及突触功能、转录调节、染色质重塑等截然不同的生物学过程。

单一的基因治疗方案，复用性和适用性都受到限制，比如针对Phelan-McDermid综合征和雷特综合征的基因治疗方案，对大多数非这两种基因导致的自闭症，基本上没有用处。

虽然戈登等人的试验中，没有发现特发性自闭症也有类似明确的“染色质调节异常（早期）→ 突触发育受损（晚期）”的链条，但这一模式反而可能证明了特发性自闭症的致病机制更加微弱、分散。

或者特发性自闭症可能高度依赖于环境因素与多基因风险评分（PRS）的交互，而这些因素在高度受控的体外单细胞系模型中难以完全复现。

这凸显了单基因/CNV驱动的ASD与多因素驱动的ASD在分子病理上的潜在本质区别的同时，也为戈登等人的研究框架，提供了更深入和细致进行下去的可能。

而他们在单基因自闭症中发现的这个机制，如果在后续更大样本的特发性自闭症相关研究中也能得到证实，那意味着自闭症确实在生物医学上找到了一个可以共同努力的方向。但目前的发现，还不足以让家长看到“治愈”的希望。

这也是为什么目前的药物（通常针对单一靶点）很难对所有孩子起效，因为咱们孩子的问题更复杂，是‘网络’层面的不稳定，而不是单一零件的损坏。”

而这项研究最大的贡献是找到了那个‘调控中心’（M5），它证明针对自闭症的基因异质性进行广谱治疗是可能的。

针对这些本质上属于罕见病的单基因自闭症的研究，或许是未来通往大众治疗的“探路石”。

虽然路还长，但我们已经有了很多方向。

参考资料：

1. https://doi.org/10.1038/s41586-025-10047-5

2.https://medicalxpress.com/news/2026-01-autism-mutations-diverse-genes-converge.html

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