帕金森药物托卡朋意外发现能击退医院超级细菌

当医院中的病原体铜绿假单胞菌感染人体时，它利用糖结合蛋白LecA附着在人体细胞上，侵入细胞并形成生物膜。因此，LecA在这种病原体感染的发展和进展中发挥着核心作用，这个病原体被世界卫生组织（WHO）认定为特别重要。

萨尔州亥姆霍兹药物研究所（HIPS）的研究人员现在发现，已获批准的帕金森病药物托卡朋能够专门抑制LecA的活性。

这个发现让研究团队能够开发新的对抗铜绿假单胞菌感染的策略。研究人员在期刊Angewandte Chemie International Edition上发表了他们的最新研究。

铜绿假单胞菌如何利用LecA感染

铜绿假单胞菌——最常见的医院病菌之一——具有复杂的机制，能够有效感染人体并逃避免疫系统和抗生素的攻击。在LecA蛋白的帮助下，它可以附着在人体细胞表面的复杂糖结构上，然后感染这些细胞。

与此同时，糖结合凝集素在形成胶状生物膜中发挥着核心作用，这使得病原体难以被免疫细胞和抗生素接触，从而导致其抗药性。

如果可以限制LecA的活性，例如通过药物治疗，病原体将失去其致病特性，并且更容易被现有的抗生素杀死。这种药物也叫做毒力阻断剂，对病原体施加的选择压力较小，从而延缓甚至可能阻止抗药性的产生。

托卡朋作为毒力抑制剂的潜力

由HIPS小组负责人亚历山大·蒂茨领导的团队现在已经确定了一个新的起点，开发这种毒力抑制剂的基础是已经批准的帕金森病药物托卡朋。这个研究是亥姆霍兹感染研究中心（HZI）和萨尔大学合作的。

本研究的基础是观察到某些儿茶酚化合物可以与LecA弱结合。

托卡朋是一种已被批准用于治疗帕金森病的COMT抑制剂，对LecA的活性具有特别强的抑制效果。

“儿茶酚在许多测试中被认为能产生所谓的积极结果。不过，这通常只是由于非特异性相互作用，无法用于活性物质的开发，”萨尔大学有机与药物化学教授、碳水化合物化学生物学组的负责人Titz表示。

“然而，在广泛的测试中，我们发现托卡朋通过一种明确的结合模式与LecA发生相互作用。这成为我们进一步深入研究的起点。”

研究发现与未来方向

通过分析LecA与托卡朋的晶体结构，研究团队与位于法国格勒诺布尔的CERMAV合作，能够证明这种帕金森药物与蛋白质的同一位点结合，就像天然糖结构一样。

基于这些发现，研究团队测试了来自制药公司罗氏的药物库中超过3200种物质，以测试它们与LecA结合的能力。

在这个过程中，研究人员发现了几种衍生物，它们抑制LecA的效果明显强于托卡朋。其中一些甚至和经典的糖配体一样有效，而经典糖配体至今仍是LecA研究的金标准。

在未来的研究中，科学家们希望优化最有前景的候选物，作为对抗铜绿假单胞菌感染的毒力阻断剂。因为在筛选中发现的分子还没有被考虑用于这种应用，研究人员觉得还有很大的改进空间。

更多信息： Steffen Leusmann 等人的研究，《帕金森病药物托卡朋及其类似物是Pseudomonas aeruginosa LecA的强效糖类模仿物凝集素抑制剂》，Angewandte Chemie International Edition（2025）。 文献标识符（DOI）：10.1002/anie.202508864