新研究揭示泛素结合蛋白-2加速帕金森病相关α-突触核蛋白聚集

帕金森病（PD）是一种与年龄相关的进行性神经退行性疾病。PD发病机制的特征是路易小体（LBs），它们在大脑黑质区域的神经元中积累，损害这些神经元，从而导致疾病的运动症状。

α-突触核蛋白（α-syn）是一种错误折叠的蛋白质，聚集并形成纤维，导致LBs的形成。这个聚集过程背后的确切分子机制仍有待揭示。

随着全球越来越多的老年患者患有帕金森病和其他神经退行性疾病，理解聚集过程、寻找潜在的 治疗靶点 来减轻或抑制聚集，并减缓疾病进展变得尤为重要。

LLPS和UBQLN2的作用

液-液相分离（LLPS）是一种均匀混合物自发分为两种成分浓度不同的液相的过程，通常被视为α-syn聚集的原因。尽管已有报道α-syn的LLPS，但仍然存在一个问题：它们是否参与催化聚集的早期阶段？

泛素结合蛋白-2 (UBQLN2) 主要参与维持蛋白质稳态，在某些生理条件下也会发生液滴液-液相分离（LLPS）。有趣的是，它与几种神经退行性疾病有关。

UBQLN2 形成的液滴是否会催化 α-突触蛋白的聚集？

来自日本顺天堂大学医学部的研究团队，由今藤雅也教授、服部信隆教授、竹井智树博士和笹泽幸子博士共同领导，决定揭示 UBQLN2 在 α-突触蛋白聚集和纤维形成中的作用。

今藤教授在谈到发表在 The EMBO Journal 的研究动机时表示：“通过揭示引发聚集过程的机制，我们希望能够找到新的预防方法，并最终为开发疾病修正治疗方法贡献力量。”

方法和主要发现

本研究采用了研究蛋白质-蛋白质相互作用的方法。两种蛋白质都进行了荧光标记，并使用了显微技术。 本研究使用了SH-SY5Y细胞系进行体外研究。还研究了来自散发性帕金森病患者的脑切片，以观察UBQLN2的分布。

研究确认了α-突触核蛋白与UBQLN2在液-液相分离中的结合。每种蛋白质都有多个结构域或区域，并参与不同的功能。

识别参与相互作用的结构域非常重要，这有助于开发治疗策略。α-突触核蛋白主要与UBQLN2的STI1区域相互作用。

“UBQLN2的STI1-2结构域与α-突触核蛋白直接相互作用，促进了α-突触核蛋白在UBQLN2冷凝体中的聚集，”佐佐川博士解释道。研究人员发现UBQLN2存在于来自散发性帕金森病患者的脑切片的黑质区域。这证实了其在α-突触核蛋白聚集和纤维形成中的作用。

潜在的治疗化合物 SO286

研究人员还想了解 1,2,3,6-四-O-苯甲酰-肌醇 (SO286) 是否在防止 α-突触核蛋白聚集方面发挥作用。研究人员对此非常感兴趣。

研究发现该化合物与 UBQLN2 发生相互作用，防止其自我结合和液滴形成，有趣的是，它与 UBQLN2 和 α-突触核蛋白相互作用的同一区域结合。当该化合物与 UBQLN2 结合时，α-突触核蛋白的相互作用会被抑制，从而最小化 α-突触核蛋白聚集过程。

帕金森病的治愈方法尚未被发现，目前现有的治疗方案主要围绕缓解症状展开。由于这是一种进行性神经退行性疾病，找到一种方法来最小化聚集并减缓大脑中路易体沉积的速度非常重要。

研究人员最终发现了 α-突触核蛋白聚集的一个新机制。这可能为帕金森病及其他相关疾病带来新的治疗希望。

“我们的研究指向了一种有前景的神经退行性疾病的治疗方法。可以将阻止像 UBQLN2 这样的蛋白质催化纤维形成的化合物开发成药物，从而可以防止有害聚集体的形成，”服部教授表示。

更多详情： 竹井智树等，Ubiquilin-2 液滴催化 α-突触核蛋白纤维形成，EMBO 杂志（2025）。 DOI: 10.1038/s44318-025-00591-1