FSHW | 齐墩果酮酸通过SIRT6依赖的STAT3失活抑制胶质瘤细胞的生长和迁移

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文章简介

神经胶质瘤是神经外科最为常见的原发性肿瘤，预后差，死亡率很高，因此改善神经胶质瘤的不良预后一直是神经胶质瘤治疗领域的一大难题。据相关报道，天然草本植物中存在抗肿瘤的化合物单体，因此从天然化合物中寻找更有效的胶质瘤的药物有望为神经胶质瘤的药物治疗提供新的治疗方向。在这项研究中发现，齐墩果酮酸和齐墩果酸抑制神经胶质瘤细胞的增殖，并降低细胞周期蛋白D1和E1的表达，但前者的IC50低于后者。此外，齐墩果酮酸还下调P-STAT3的表达，P-STAT1和5的表达变化并不明显。同时，也降低了细胞核中STAT3的表达及其在神经胶质瘤细胞中的转录活性。敲低STAT3的表达可抑制神经胶质瘤细胞的增殖和迁移。进一步研究发现，齐墩果酮酸可以增加上游信使调节蛋白SIRT6和P-JAK2。上游SIRT1，P-ERK1/2，P300没有发生明显变化。对SIRT6过表达，不仅降低了P-STAT3及其转录活性的表达，而且还抑制了神经胶质瘤细胞的增殖和迁移。然而，敲低SIRT6，齐墩果酮酸通过降低p-STAT3及其转录活性的表达抑制增殖和迁移的作用被减弱。在体试验中，齐墩果酮酸可有效抑制具有脑内U87异种植裸鼠的神经胶质瘤生长和延长的存活率。敲除SIRT6后的，U87异种植裸小鼠中的神经胶质瘤生长和延长并没有看到此类效果。由此表明，齐墩果酮酸通过上调SIRT6的表达致使STAT3失活，从而抑制神经胶质瘤的生长。

图1 齐墩果酸对胶质瘤细胞U87和U251的增殖有抑制作用

图2 齐墩果酸对U87和U251细胞中磷酸化STAT1、3和5蛋白表达的影响

图3 齐墩果酸对U87和U251细胞中STAT3转录活性及磷酸化STAT3蛋白表达的影响

图4 STAT3敲低抑制了U87和U251胶质瘤细胞的增殖和迁移

图5 齐墩果酸对U87和U251细胞STAT3上游调控因子的影响

图6 SIRT6表达下调在U87和U251胶质瘤细胞的增殖和迁移中起重要作用

图7 在U87和U251细胞中，齐墩果酸对胶质瘤细胞增殖和迁移的抑制作用通过敲低SIRT6而减弱

图8 齐墩果酸在体内通过SIRT6抑制胶质瘤生长

第一作者

王建村博士 副主任医师 苏州大学 海军军医大学附属第三医院

参与发表论文十余篇，神经外科专著6部，实用性专利2项。

通信作者

李吻苏州大学附属第一医院神经外科

主任医师，医学博士

博士研究生导师，博士后导师

江苏省省医学会神经外科分会介入学组副组长

江苏省卒中学会出血性脑血管病专委会副主任委员

江苏省卒中学会脑脊髓血管病复合手术专委会副主任委员

中国医师协会江苏省分会神经介入专委会委员会委员

苏州市微循环协会委员。

Oleanonic acid inhibits glioma growth by inactivating STAT3 via upregulating SIRT6 in nude mice

Jiancun Wanga,b, Yuanyuan Wangc, Hui Gaod, Qin Sunb, Wen Lia,*

a Institute of Food Science and Technology, College of Biological Science and Engineering, Fuzhou University, Fuzhou 350108, China

b Food Nutrition and Health Research Center, School of Advanced Manufacturing, Fuzhou University, Jinjiang 362200, China

c School of Food Science and Technology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China

d Beijing Laboratory for Food Quality and Safety, Beijing Technology and Business University, Beijing 100048, China

e School of Health Science and Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Patients with glioma have a very high mortality rate, thus improving the poor prognosis of glioma has been the goal in the therapeutic field. Searching for more effective drugs for gliomas from natural compounds is a promising strategy. In this study, both oleanonic acid and oleanolic acid inhibited proliferation of glioma cells and reduced expression of cyclin D1 and E1, but the former has a lower IC50 than the latter. Oleanonic acid reduced the expression of p-STAT3 but not p-STAT1 and 5, and also reducing the expression of STAT3 in the nucleus and its transcriptional activity in glioma cells. Furthermore, knockdown of STAT3 expression inhibited proliferation and migration of glioma cells. Next, the expressions of the upstream regulators such as SIRT6 and p-JAK2 but not SIRT1, p-ERK1/2, p300 were increased by oleanonic acid. The overexpression of SIRT6 not only reduced the expression of p-STAT3 and its transcriptional activity but also inhibited the proliferation and migration of glioma cells. In addition, the effects that oleanonic acid reduced the expression of p-STAT3 and its transcriptional activity and inhibited the proliferation and migration were attenuated by the knockdown of SIRT6. Furthermore, oleanonic acid effectively suppressed glioma growth and extended survival in nude mice bearing intracerebral U87 xenografts, but not in nude mice bearing intracerebral SIRT6-knockdown U87 xenografts. In conclusion, oleanonic acid upregulates the expression of SIRT6 to inactivates STAT3 and then inhibits glioma growth.

Reference:

WANG J C, WANG Y Y, GAO H, et al. Oleanonic acid inhibits glioma growth by inactivating STAT3 via upregulating SIRT6 in nude mice[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250347. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250347.

本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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