Cell Stem Cell | 申育奇等构建人源骨-骨髓多生态位类器官

骨髓是人体终生造血和免疫细胞生成的核心器官。血液系统疾病，如白血病和多发性骨髓瘤，本质上不仅源于肿瘤细胞本身异常，更与肿瘤细胞与骨髓微环境之间的失衡互作密切相关【1】。长期以来，尽管在血液肿瘤和免疫疾病领域投入巨大，但许多候选疗法仍在临床后期试验中失败。其重要原因之一在于现有的动物模型和简化的体外培养体系难以准确模拟人类骨髓的复杂微环境，导致前期研究结果难以有效转化。因此，构建一个可扩展、可重复的人骨髓多生态位（multi-niche）的模型，对于基础造血研究、疾病机制探索与药物开发都具有重要意义。

2026年2月23日，来自牛津大学MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine的研究团队Abdullah O.Khan（申育奇博士为第一作者）在Cell Stem Cell上发表了文章comBO: A combined human bone and lympho-myeloid bone marrow organoid for preclinical modeling of hematopoietic disorders，利用人诱导多能干细胞(iPSCs)构建出了骨与骨髓一体化类器官系统comBO（combined bone and lympho-myeloid bone marrow organoid）。

该模型基于团队三年前报道的首个骨髓类器官体系进行进一步优化（详见BioArt报道：）【2,3】，显著提升了细胞类型多样性（超过20种）及结构复杂度，使其更接近生理状态下的人类骨髓微环境。comBO在单一iPSC分化体系中整合了成骨细胞谱系、淋系与髓系造血系统、多类型血管结构、脂肪细胞及多种骨髓间充质基质细胞，实现了骨-骨髓-造血-免疫多生态位的一体化构建。该系统在5% O₂低氧环境下培养以模拟骨髓的低氧环境，并采用颗粒化微凝胶（granular microgel）替代传统大体积水凝胶，从而显著提升了体系的可扩展性与重复性，为高通量药物筛选奠定技术基础。更重要的是，通过连续重播种（serial re-seeding）实验，作者证明该体系在无外源细胞因子条件下仍可长期支持造血干细胞增殖并维持其淋-髓双向分化潜能，表明其构建的微环境具备接近生理状态的骨髓支持功能。

为评估该体系在疾病研究中的应用潜力，作者将患者来源的CD138+多发性骨髓瘤细胞种植至comBO中，结果显示，原本在体外难以维持的多发性骨髓瘤细胞在comBO内成功存活并增殖，同时重塑类器官微环境，呈现显著的炎症特征，并再现患者骨髓中成骨细胞成熟受阻及脂肪生成增加等病理改变。这表明，comBO能够在体外重现骨髓瘤相关的骨破坏与炎症重塑过程。单细胞转录组分析揭示，在嵌合类器官中，骨髓瘤浆细胞分泌的MIF（Macrophage Inhibitory Factor）通过作用于髓系细胞诱导炎症反应，驱动微环境重塑。使用MIF抑制剂或种植MIF敲除的骨髓瘤细胞均可显著降低炎症因子分泌并抑制肿瘤增殖，提示MIF可能成为多发性骨髓瘤的潜在治疗靶点。

本研究构建了一个高度复杂且具备可扩展性的人源骨与骨髓类器官系统，首次在单一体系中整合淋-髓造血与骨生态位，并将其成功应用于患者来源肿瘤的精准建模与靶点发现及验证。该类器官不仅为研究人类骨髓生理与病理过程提供了新的技术平台，同时可作为具有临床相关性的临床前模型，用于药物筛选及研究骨髓微环境驱动的耐药机制。

此外，comBO还可与其他类器官整合，构建“人体芯片系统”（body-on-a-chip）等多器官联动平台。研究团队已将comBO与心脏类器官结合，模拟心脏损伤后修复与再生过程中免疫细胞的募集与调控过程【4】，为在真实人类背景下解析免疫调控机制提供了新的研究路径。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00033-0

参考文献：

1.Méndez-Ferrer S, Bonnet D, Steensma DP, Hasserjian RP, Ghobrial IM, Gribben JG, Andreeff M, Krause DS. Bone marrow niches in haematological malignancies. Nat Rev Cancer (2020); 20:285–298.

2.Khan AO, Rodriguez-Romera A, Reyat JS, Olijnik AA, Colombo M, Wang G, Wen WX, Sousos N, Murphy LC, Grygielska B, Perrella G, Mahony CB, Ling RE, Elliott NE, Simoglou Karali C, Stone AP, Kemble S, Cutler EA, Fielding AK, Croft AP, Bassett D, Poologasundarampillai G, Roy A, Gooding S, Rayes J, Machlus KR, Psaila B. Human Bone Marrow Organoids for Disease Modeling, Discovery, and Validation of Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies. Cancer Discov (2023); 13: 364–385.

3.Olijnik AA, Rodriguez-Romera A, Wong ZC, Shen Y, Reyat JS, Jooss NJ, Rayes J, Psaila B, Khan AO. Generating human bone marrow organoids for disease modeling and drug discovery. Nat Protoc (2024); 19:2117–2146.

4.Reyat JS, Shen Y, Poologasundarampillai G, Moetazedian A, Rayes J, Khan AO. Human multi-organoid platform to model immune dynamics in cardiac injury and disease. Circ Res (2025); 137(8).

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