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立体特异性烷基-烷基交叉偶联新方法

在有机合成领域，构建碳-碳键一直是化学家们关注的核心问题。尽管芳基硼酯的交叉偶联反应已成为分子构建的基石，但如何催化构建C(sp³)-C(sp³)键，特别是当反应位点涉及立体手性碳中心时，仍然是一个重大挑战。这一难题的解决不仅能够扩展硼酯在有机框架模块化合成中的应用，还将对天然产物和生物活性分子的合成产生广泛益处。在过去几十年中，有机化学家们积极拥抱模块化合成理念，通过并行构建小型分子砌块，再将其组装成最终目标分子，大大简化了合成过程并促进了多样化化学实体的快速生成。

波士顿学院James P. Morken教授研究团队开发了一种由铜炔化物配合物催化的立体特异性C(sp³)-C(sp³)偶联反应。该反应通过四配位硼"ate"配合物的不可逆活化，进而与未活化的脂肪族亲电试剂偶联，同时保持对简单官能团（包括硼酯）的惰性，从而为复杂分子的模块化合成提供了高效策略。研究团队还成功将该方法应用于(-)-海绵地酰胺和fluvirucinine A₁碳骨架的合成中。相关论文以“Stereospecific alkyl–alkyl cross-coupling of boronic esters”为题，发表在Nature 上。

在研究初期，科学家们面临着一个关键挑战：虽然通过叔丁基锂活化的二级硼酯与亲电试剂（烯丙基卤、酰氯等）的反应已经较为成熟，但当使用正丁基碘作为亲电试剂时，偶联产物却无法获得。研究团队推测，这可能是因为正烷基亲电试剂的位阻增加阻碍了向中间体有机铜配合物的氧化加成。经过系统研究，他们发现用给电子性更强的配体取代氰基后，反应活性得到提升。特别是三异丙基硅乙炔配体表现出优异的反应活性，这可能是由于其配体框架的位阻抑制了已知的催化剂通过桥联π配合物发生的寡聚反应。

图1 | (a) Burke通过正交有机硼官能团交叉偶联的迭代有机合成。(b) 催化立体特异性烷基-烷基硼酸酯交叉偶联。(c) 基于有机硼酸酯催化烷基-烷基偶联的迭代合成策略。pin，频哪醇基。MIDA，N-甲基亚氨基二乙酸酯。

在机理研究方面，研究团队通过一系列实验揭示了反应的关键步骤。他们发现，亲核试剂的反应具有极高的立体特异性（>99%构型保持），这表明类似于其他铜催化反应的内球转金属化机制。而对亲电碳原子的反应则显示出20%的对映特异性，略微倾向于净构型保持的取代反应。通过DFT计算，研究团队阐明了反应路径：原位生成的炔基铜配合物A与活化的硼酸酯发生转金属化生成中间体B，然后与亲电试剂偶联，该亲电试剂被推测为原位生成的碘代烷衍生物。计算表明，该反应由一当量的碘化锂促进，它通过直接置换反应活化亲电试剂，涉及铜中心但避开了离散的Cu(III)中间体。

图2 | 催化C-C键形成方法及立体特异性C(sp³)-C(sp³)交叉偶联反应的发展。(a) 对映收敛和对映特异性偶联反应作为构建立体碳原子C-C键的方法。(b) 用于有机合成的实用硼基偶联试剂。(c) 烷基锂活化的硼酸酯在烷基-烷基偶联中的初步观察。(d) 有效烷基-烷基偶联反应的发展。(e, f) 提供反应机理信息的实验观察。(g) 铜(炔化物)催化剂催化烷基-烷基偶联的预期催化循环。(h) C-C偶联步骤的DFT分析（为清晰起见，TS中省略部分氢原子）。PMB，对甲氧基苄基。TIPS，三异丙基硅基。DMA，二甲基乙酰胺。THF，四氢呋喃。Nap，萘基。

在反应适用范围研究中，该催化偶联展现出优异的官能团耐受性。多种活化的二级硼酯能够参与反应，包括含有硅醚、缩醛和叔胺的底物。β-和γ-支链的硼酸酯也能顺利反应，提供中等产率和高立体特异性的产物。令人惊讶的是，吡啶基团（17）也能被耐受，而通常这种基团可能通过与金属中心配位而抑制过渡金属催化。环丙基、环戊基和环己基衍生的硼酸酯同样具有反应活性（18-20），为羧酸化合物的烷基化提供了有用方法。特别值得关注的是化合物22的构建：由于缺乏邻近导向基团，该化合物难以通过对映收敛偶联反应制备，但通过易于获得的非外消旋硼酸酯前体，可以以优异的对映体纯度简便合成。

在亲电试剂方面，反应表现出对多种官能团的耐受性，包括烯烃（25）、保护的炔烃（26）、烷基氯和氟化物（27、28）、芳基氯（29）以及噻吩（30）。与已建立的格氏试剂SN2型反应相比，这些反应条件更为温和，且与碱敏感性官能团（如酯、腈和环氧化物）相容（34-36）。对于β-支链亲电试剂的偶联存在挑战（31、32），研究团队通过用芳基（衍生自PhLi）替代乙炔配体来解决，因为芳基是更强的σ给体。在迭代合成应用中，含硼酸酯的亲电试剂也能参与立体特异性反应（39-43），但产率似乎受离去基团与硼酸酯之间距离的影响。

图3 | 铜催化硼酸酯烷基-烷基交叉偶联的反应适用范围。注释：(a) 反应中加入3.0当量苯乙烯；(b) 底物为TBS醚，反应结束时用HCl脱硅基；(c) 使用PhLi代替TIPSC₂Li作为配体。Bn，苄基。TBS，叔丁基二甲基硅基。Nap，萘基。es，对映特异性。ds，非对映特异性。

为验证该C(sp³)-C(sp³)偶联反应的实用性，研究团队首先检验了迭代C-C键形成序列。硼酸酯44被活化并与等当量的45偶联，纯化后产物再次活化和偶联，有效构建了含有六个碳重复单元的延长烃链47，并实现了对取代模式的控制。在天然产物合成应用中，研究团队展示了fluvuricinane A₁和(-)-海绵地酰胺的模块化合成策略。对于fluvuricinine A₁，从二级硼酯48开始，与亲电试剂5偶联得到49，然后通过一锅两步净质子硼化反应得到50，再与51偶联得到含有完整碳链和立体元素的中间体52。对于(-)-海绵地酰胺的合成，从二级硼酯53出发，与含有远端硼酸酯的烷基亲电试剂54偶联得到55，经过单碳同系化和硼酸酯氧化得到56，最后通过酰胺键形成、选择性脱保护、内酯化和炔烃脱保护转化为目标产物。

图4 | 立体特异性烷基-烷基交叉偶联在化学目标构建中的应用。(a) 迭代烷基-烷基偶联制备寡聚物47。(b) Fluviricinine A₁的模块化合成路线。(c) 通过立体特异性烷基-烷基偶联模块化合成海绵地酰胺。催化条件：Cu: 20 mol% CuI, 20 mol% PPh₃, 20 mol% LiC₂TIPS, DMA溶剂；Pt: 4 mol% Pt(dba)₃, 4.8 mol% (R,R)-(taddol)P-Ph, THF, 60 °C, 12 h；CuCN: 100 mol% CuCN, 3 equiv. LiOMe, THF, 60 °C, 16 h。完整细节参见补充信息第IV和V部分。

总结而言，这项研究报道了一种由铜炔化物配合物催化的立体特异性C(sp³)-C(sp³)偶联反应。该反应作用于四配位硼"ate"配合物，展现出优异的官能团耐受性，包括未活化的硼酸酯，从而为复杂分子的模块化和迭代合成提供了高效途径。这一突破不仅扩展了硼酯在有机合成中的应用范围，也为天然产物和生物活性分子的合成开辟了新的可能性。未来，该方法有望在自动化合成和药物发现等领域发挥重要作用。