Nat Genet | 邓健文等揭示非编码区CGG重复扩增导致神经系统罕见病的新机制

眼咽远端肌病（OPDM）是一种罕见的成人起病、缓慢进展的神经肌肉病，典型表现为眼睑下垂、眼球活动障碍、吞咽困难及远端肢体无力。自1977年首次报道以来，其病因长期不明，基因诊断率极低，患者常经历多年辗转求医而无法确诊。北大医院神经内科肌病团队历时十余年，建成我国规模最大的神经肌肉病专病队列与生物样本库（年活检量超1000例），通过全基因组测序、长读长测序与功能验证，于2020–2022年间连续在

American Journal of Human Genetics

Brain

GIPC1、NOTCH2NLC、RILPL1

2026年2月17日，北京大学第一医院神经内科邓健文/王朝霞团队联合法国IGBMC Nicolas Charlet-Berguerand团队在Nature Genetics上发表了文章GGC repeat expansions within new open reading frames are translated into toxic polyglycine proteins in oculopharyngodistal myopathy。该研究系统阐明OPDM及关联疾病（如OPML、NIID）的共同致病本质——非编码区GGC重复序列通过激活隐匿性开放阅读框异常翻译产生毒性polyglycine（polyG）蛋白，从而导致肌肉与神经元进行性变性。这一发现，首次系统确立OPDM属于一类全新的神经遗传病——“polyG疾病”（polyG diseases），其核心致病机制统一为：非编码区CGG/GGC重复序列异常扩增，通过翻译产生polyG蛋白引发神经肌肉变性。

该研究发现，尽管上述致病GGC重复均位于传统注释的“非编码区”（如5′UTR、内含子、长链非编码RNA），但其实际嵌入多个此前未被识别的微小开放阅读框（small ORFs）。这些ORFs虽短，却可在特定翻译调控条件下被核糖体识别并启动翻译——每个GGC三核苷酸编码一个甘氨酸（Glycine），当重复数扩增至60次以上，即产生富含甘氨酸的异常长链蛋白（polyG）。研究团队自主研制特异性抗polyG抗体，在患者肌肉活检组织中明确检测到polyG蛋白定位于特征性p62阳性核内包涵体；进一步在细胞、果蝇和小鼠模型中证实：仅表达polyG即可足够能诱导包涵体形成、肌纤维萎缩、轴索变性及神经炎症，完整复现OPDM/OPML/NIID等polyG疾病的核心病理。

基于该机制，团队开展靶向治疗探索：通过高通量药物筛选，发现小分子化合物TMPyP4可特异性结合GGC重复RNA，阻断其与核糖体的异常互作，显著抑制polyG蛋白生成，并在细胞和动物模型中有效减轻神经细胞毒性。该结果为polyG疾病提供了首个概念验证（proof-of-concept）的靶向治疗策略。

该研究由北京大学第一医院神经内科邓健文/王朝霞课题组和法国IGBMC的Nicolas Charlet-Berguerand课题组合作完成，邓健文研究员和Nicolas Charlet-Berguerand教授为本文的共同通讯作者。IGBMC博士后Manon Boivin和北京大学第一医院于佳希副研究员为本文共同第一作者。北京大学第一医院神经内科袁云教授、王朝霞教授、博士生高超及神经病理团队成员，福建医科大学附属第一医院王柠教授和杨康博士，日本NCNP的Ichizo Nishino教授等在本研究中提供了大力帮助。

https://www.nature.com/articles/s41588-026-02507-z

制版人： 十一

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