Immunity | 程亮团队发现人体稳态成熟DC细胞，揭示外周耐受维持新机制

人体免疫系统执行着两大核心任务：识别并清除“非己”以抵御病原入侵，同时准确区分“自己”以维持自身免疫耐受。作为专职抗原提呈细胞，经典树突状细胞（cDC）在抵御外源病原中发挥关键作用——通过捕获并提呈抗原，激活T细胞免疫应答。cDC作为免疫系统“哨兵”的功能已被广泛阐明。然而，在机体处于稳态（即健康状态）时，人体DC细胞是否仅仅是“闲置”，还是主动参与维持自身免疫耐受？这一问题长期悬而未决。

2026年2月18日，武汉大学医学研究院程亮课题组在Immunity杂志发表题为Homeostatic maturation programs drive human cDC2s into a tolerogenic state的研究论文。该研究首次发现并命名了人体稳态成熟DC细胞——DC2hm（homeostatically matured cDC2），系统解析了其表型特征、发育分化路径，并揭示该细胞通过表达组织特异性自身抗原及诱导调节性T细胞（Treg），在维持人体外周免疫耐受、预防自身免疫病中发挥关键作用。这一发现提出了DC2hm介导外周耐受的新理论，加深了对自身免疫耐受机制的理解，也为自身免疫病治疗提供了潜在新靶点。

一、新亚群的发现与命名：DC2hm

研究团队首先通过质谱流式技术，在健康成人脾脏组织中发现了一群此前未被识别的DC亚群。该亚群高表达多种与DC活化、成熟及迁移相关的分子（如CD80、CD40、LAMP3、CCR7）。值得注意的是，这群细胞不仅存在于健康成人脾脏，在无菌条件下的胎儿脾脏中也存在，并表达cDC2谱系特征性表面蛋白（CD1c、CLEC10A）。因此，研究者将其命名为稳态成熟cDC2（homeostatically matured cDC2），简称DC2hm。

通过整合单细胞ATAC-seq、单细胞RNA-seq及CITE-seq等多组学技术，研究团队进一步解析了DC2hm独特的染色质开放性图谱、转录谱特征及表面蛋白表达谱，明确了其与传统cDC的分子差异。

二、IL-7R与CCR7：DC2hm的特征性表面标志

为了实现对DC2hm的流式分选和功能研究，团队对其表面蛋白谱进行了深入分析。结果显示，DC2hm除高表达成熟及迁移分子CCR7外，还特异性高表达胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）受体亚基IL-7R 和TSLPR及其下游信号分子STAT5。相比之下，经病原体相关模式分子（PAMP）刺激后产生的免疫原性成熟cDC虽然也高表达CCR7，但IL-7R 表达水平低。这一差异提示IL-7R 可作为区分DC2hm与免疫原性成熟DC的特征性标志。基于此，研究者成功建立了基于CCR7和IL-7R 双阳性的流式分选策略，实现了从人脾脏中高效富集DC2hm。

三、独特的形态与功能特征：并非“哨兵”

形态学观察显示，DC2hm与传统cDC存在显著差异：其细胞核呈规则的椭圆形，而非cDC典型的多形核；细胞表面树突状突起明显减少。功能上，DC2hm的吞噬能力下降，接受PAMP刺激后炎症因子分泌水平降低。这些特征提示，DC2hm并非传统意义上的免疫“哨兵”，其生理功能可能另有所在。

四、核心功能：表达组织特异性抗原并诱导Treg细胞，作为“管家”维持自身耐受

为探究DC2hm的生理功能，研究者将其与健康人外周血来源的初始CD4⁺ T细胞共培养。结果显示，在无任何外源刺激条件下，DC2hm可高效诱导初始 CD4⁺ T细胞分化为具有免疫抑制功能的Treg细胞；而经PAMP活化的cDC则主要诱导IFN-γ⁺效应Th1细胞分化。多重免疫组化染色进一步显示，DC2hm定位于人脾脏白髓T细胞区，并与Treg细胞高度共定位。这些结果提示，DC2hm在稳态下可能主动参与维持外周免疫耐受。

研究团队进一步将DC2hm与胸腺髓质上皮细胞（mTEC）——中枢耐受的核心执行者——进行了转录组比较。令人惊讶的是，DC2hm高表达AIRE这一驱动组织特异性抗原（TRA）表达的转录因子，并异位表达来源于大脑、肝脏、胰岛、骨骼肌等组织的特异性抗原，同时高表达多种mTEC特征基因。这一发现提示，DC2hm可能通过在外周呈递自身抗原，将自身反应性T细胞诱导分化为Treg细胞，从而实现外周耐受。

五、分化调控：TSLP驱动DC2hm分化

鉴于DC2hm高表达IL-7Rα及TSLPR（由CRLF2编码），而IL-7Rα与TSLPR形成异源二聚体作为TSLP的功能性受体，研究者推测TSLP可能是诱导DC2hm分化的关键因子。体外实验证实，TSLP刺激新鲜分离的cDC2可使其获得DC2hm的转录组及表面蛋白特征，并赋予其诱导Treg细胞分化的能力。更重要的是，在免疫系统人源化小鼠模型中，TSLP处理可显著扩增脾脏中的人源DC2hm细胞，同时伴随Treg细胞比例上升，两者呈正相关。这些结果证实TSLP可在体内驱动人体cDC2向DC2hm的稳态成熟，进而促进Treg细胞生成。

综上所述，本研究首次发现并命名了人体稳态成熟DC细胞亚群DC2hm，系统阐明了其表型特征、分化路径及免疫调节功能，提出了DC2hm通过表达自身抗原及诱导Treg细胞维持外周耐受的新理论。该工作不仅深化了对人体外周免疫耐受机制的理解，也为自身免疫病的干预提供了全新思路与潜在靶点。

武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、武汉大学中南医院医学研究院、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室程亮研究员为本研究主要通讯作者（Lead Contact），徐州医科大学张青教授、武汉大学医学研究院王丽教授为共同通讯作者。武汉大学医学研究院博士研究生芦萌萌、硕士研究生韩润彭、博士研究生杨昊及徐州市中西医结合医院副主任医师杨林为共同第一作者。徐州医科大学陈仁金教授、中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰研究员、武汉大学中南医院陈雄主任医师、周威主任医师、武汉大学中南医院病理科陈洪雷教授为本研究提供了重要支持。程亮实验室本科实习生赵秋晨在研究早期做出了重要贡献。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00050-6

制版人： 十一

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