Cancer Cell | 徐瑞华/袁庶强/赵齐团队解析局部晚期胃癌新辅助免疫治疗动态遗传和免疫图谱

胃癌是我国高发恶性肿瘤之一，免疫治疗已逐渐成为胃癌综合治疗的重要手段。然而，免疫单药治疗在胃癌中的客观缓解率有限，联合治疗策略的探索势在必行。该研究团队前期开展的NEOSUMMIT-01随机对照试验显示，在既往未接受过治疗的局部晚期胃癌患者中，围手术期特瑞普利单抗（人源化IgG4 PD-1抑制剂）联合化疗的新辅助免疫化疗（nICT）病理完全缓解率显著优于单纯新辅助化疗（nCT）（44.4% vs. 20.4%），证实免疫治疗的加入可显著提升新辅助治疗效果【1】。尽管如此，该研究仍存在关键未解问题：一方面，治疗响应者的分子特征尚未阐明，一些传统上与胃癌免疫治疗疗效相关的分子特征如TMB、EBV状态等无法预测患者的治疗反应【2, 3】，从而无法精准筛选获益人群；另一方面，超过50%的患者对联合治疗原发耐药，提示单一免疫联合化疗方案仍存在疗效瓶颈。 因此，系统解析免疫化疗敏感的分子标志物，并针对耐药机制开发新型联合治疗策略，对于突破当前疗效瓶颈、实现胃癌精准免疫治疗具有重要意义。

2026年2月19日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士/袁庶强教授/赵齐研究员团队，在CancerCell杂志在线发表题为Dissecting genetic and immune drivers of heterogeneous responses to neoadjuvant immunochemotherapy in gastric cancer的研究论文，就上述问题进行了进一步研究。

研究团队基于NEOSUMMIT-01临床试验，对接受新辅助免疫化疗（nICT）或单纯化疗（nCT）的胃癌患者治疗前后样本进行了基因组、转录组、蛋白组及单细胞多组学检测。通过整合分析，系统筛选出nICT的特异性疗效预测标志物：LRP1B基因突变和FDXR高表达提示治疗获益，而SBS19突变特征、HLA-B*15:02亚型及FGFR通路激活则与耐药风险相关。这些分子标志物在多个免疫治疗及联合治疗队列中得到验证，为临床精准识别免疫联合化疗获益人群提供了重要依据。

为进一步揭示胃癌新辅助免疫化疗的动态肿瘤微环境特征，研究团队基于单细胞转录组数据鉴定出五种治疗相关生态型（Ecotype1-5）：T细胞活化型（EC1）、三级淋巴结构富集型（EC2）、血管生成型（EC3）、细胞外基质富集型（EC4）及代谢活跃型（EC5）。疗效分析显示，nICT在EC1-EC3型患者中疗效显著，而单纯化疗（nCT）效果欠佳；但EC4和EC5型患者对nICT治疗不敏感。针对耐药机制，研究发现EC5微环境中APOA1+肿瘤细胞可通过与TREM2+巨噬细胞互作介导免疫治疗耐药，而靶向该通路可有效逆转耐药。上述发现为解析免疫治疗耐药机制及开发逆转耐药靶点提供了新思路和重要参考。

最后研究团队基于上述发现，整合基因组、转录组及肿瘤微环境信息，创新性构建胃癌多组学分型（MOS）框架，将患者划分为三种分子亚型：MOS1型患者肿瘤微环境呈免疫激活状态，nICT应答率高达88%，显著优于单纯化疗；MOS2型治疗前为免疫"沙漠"表型，但免疫治疗可诱导效应细胞浸润、提升疗效；MOS3型则持续处于免疫抑制状态，对两种方案均反应不佳。该分型体系已在外部队列中得到验证，为胃癌新辅助治疗的精准分层提供了重要工具。

综上，该研究依托前瞻性随机对照临床试验，系统鉴定了预测胃癌新辅助免疫化疗疗效的关键分子标志物，揭示APOA1⁺肿瘤细胞与TREM2⁺巨噬细胞互作介导耐药的免疫微环境重塑机制，并建立整合基因组特征与肿瘤免疫微环境的多组学分型（MOS）框架。研究全面描绘了影响胃癌免疫联合化疗反应的核心基因组变异与细胞图谱，为克服耐药及优化临床决策提供了新靶点和新策略。

本研究的通讯作者为中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士和胃外科袁庶强教授，中山大学肿瘤防治中心赵齐研究员、黄润杰博士、王朝晔博士、胡佳佳博士，以及胃外科聂润聪副主任医师是本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00054-1

制版人： 十一

参考文献

1. Yuan, S.Q., et al., Perioperative toripalimab and chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer: a randomized phase 2 trial.Nat Med, 2024. 30(2): p. 552-559.

2. Wyrwicz, L.S., et al., 1442P Association of TMB using the Foundation Medicine Companion Diagnostic (F1CDx) with efficacy of first-line pembrolizumab (pembro) or pembro plus chemotherapy (pembro + chemo) versus chemo in patients with gastric cancer (gc) from KEYNOTE-062.Annals of Oncology, 2020. 31: p. S907-S908.

3. Qiu, M.Z., et al., Dynamic single-cell mapping unveils Epstein‒Barr virus-imprinted T-cell exhaustion and on-treatment response.Signal Transduct Target Ther, 2023. 8(1): p. 370.

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