Nature | 肠道免疫细胞：帕金森病从肠到脑的关键传播

摘要：帕金森病作为全球患病率增长最快的神经退行性疾病，早已不是单纯的脑部病变，而是全身性疾病。最新发表在《Nature》的研究首次明确，肠道中的肌层巨噬细胞（ME-Macs）与T细胞的联动，是“体源型”帕金森病从肠到脑传播的核心机制。肠道免疫细胞摄取致病性α-突触核蛋白后，激活的T细胞迁移至大脑引发神经元损伤，这一发现为帕金森病的早期诊断和靶向治疗提供了全新方向，也留下了诸多待解的科学问题。

帕金森病的“肠脑关联”：早已埋下的伏笔

帕金森病的典型症状是手抖、行动迟缓这类运动问题，但很多患者在出现运动症状前几十年，就会有便秘、嗅觉减退的非运动表现，这让科学家早就怀疑肠道和该病的关联。该病最核心的病理特征是α-突触核蛋白的错误折叠和聚集，这种异常蛋白不仅出现在大脑，在肠道中也频繁被检测到。肠道拥有被称为“第二大脑”的肠神经系统，还通过迷走神经与脑干直接相连，这层生理联系，为蛋白的跨部位传播搭好了“桥梁”，也让免疫细胞有了参与其中的可能。

核心发现：肠道两类免疫细胞的“致命联动”

De Schepper团队在《Nature》的研究，终于揪出了肠道里的关键“参与者”——肌层巨噬细胞（ME-Macs）和循环T细胞。研究用了两种小鼠模型，一种是人工表达突变型α-突触核蛋白的基因工程鼠，另一种是向肠道注射帕金森患者脑组织中提取的α-突触核蛋白聚集体的小鼠，两种模型都得到了一致结果：肠道肌层的巨噬细胞会逐步摄取磷酸化的致病性α-突触核蛋白，随后与浸润到肠肌层的T细胞发生相互作用，直接触发T细胞的活化和增殖，让这类免疫细胞的数量大幅扩增。

活化后的T细胞会顺着血液循环向大脑迁移，穿过大脑的保护屏障脑膜进入脑组织。这一过程会直接诱发帕金森病的典型脑部病变：中脑黑质区的多巴胺能神经元出现致病性α-突触核蛋白聚集，进而引发神经元死亡，最终导致小鼠出现帕金森特征性的运动功能障碍。简单说，肠道免疫细胞的一系列反应，最终在大脑里引发了“神经浩劫”。

实验验证：免疫细胞的因果作用实锤

为了证明肠道免疫细胞的联动不是“巧合”，而是真正的致病环节，研究团队做了一系列针对性的干预实验，结果都指向同一个结论：敲除肠肌层的巨噬细胞、抑制巨噬细胞与T细胞的相互作用，或是阻止活化的T细胞进入血液循环，都能显著减少小鼠大脑中的帕金森病相关病理改变，运动症状也随之减轻。更重要的是，这些实验结果在帕金森患者的死后脑组织样本中得到了验证，让这项动物实验的结论有了向人类转化的重要依据，也让研究的临床价值大大提升。

研究的小遗憾：这些问题仍待解答

这项研究虽然带来了突破性视角，但并非完美，还有不少悬而未决的问题。首先是实验模型的局限性，基因工程鼠使用的三重突变α-突触核蛋白在人体中并不存在，也无法模拟体源型帕金森病；而患者来源的蛋白注射模型，虽更贴近人体，但α-突触核蛋白的菌株、剂量和纯度难以标准化，不利于后续研究的重复和推广。其次，肠道巨噬细胞中的致病性α-突触核蛋白来源成谜，肠神经元中能检测到正常的α-突触核蛋白，巨噬细胞中却只有异常蛋白，究竟是巨噬细胞摄取了神经元的异常蛋白，还是蛋白进入巨噬细胞后才发生错误折叠，目前还没有答案。

还有一个关键的点被研究忽略了——迷走神经。此前的研究早已证实，切断迷走神经能降低帕金森病的发病风险，也能阻止肠道的α-突触核蛋白向大脑传播，但本次研究并未探讨迷走神经与免疫细胞迁移之间的关系，活化的T细胞迁移和传统的神经元通路，究竟是互补还是协同作用，还需要进一步探索。此外，研究只聚焦了肠道的肌层巨噬细胞，而α-突触核蛋白在皮肤、膀胱等部位也有沉积，这些部位的免疫细胞是否也参与致病，树突状细胞这类其他免疫细胞的作用，也被排除在了研究之外。

临床意义：早诊和治疗的全新方向

尽管存在不足，但这项研究的价值依然不可估量，它首次将外周肠道的免疫反应与大脑的神经退行性病变直接关联，彻底刷新了我们对体源型帕金森病发病机制的认知。从治疗角度来说，未来可以尝试靶向肠道的肌层巨噬细胞或活化的T细胞，通过抑制它们的异常作用，阻断帕金森病从肠到脑的传播路径，这比在大脑出现明显病变后再干预，效果可能会好得多。而在诊断层面，肠道中这类异常活化的免疫细胞，有望成为帕金森病早期筛查的生物标志物，毕竟肠道样本的获取比脑部更便捷，能让疾病在出现运动症状前就被发现，实现早干预早治疗。

帕金森病的研究，正从“脑中心论”向“全身性疾病”视角转变，这次肠道免疫细胞的发现，只是解开谜题的重要一步。神经退行性疾病的发病机制往往复杂且多元，免疫细胞、肠脑轴、蛋白错误折叠之间的相互作用，还有太多细节等待科学家去挖掘。但可以肯定的是，每一次这样的突破性发现，都在为最终攻克帕金森病，为患者带来更好的诊疗方案铺路，而肠道这个“第二大脑”，未来还会在神经疾病的研究中，带给我们更多惊喜。

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