Nat Commun | 何骅/孙菲/Vladimir Kalinichenko合作揭示周细胞调控新生儿肺血管稳态的关键机制

支气管肺发育不良（ Bronchopulmonary dysplasia ， BPD ）是一种新生儿慢性肺部疾病，常见于早产儿，尤其是极低和超低出生体质量儿。随着我国围生医学的发展和新生儿监护技术的提升，早产儿存活率逐年增加。 BPD 作为早产儿常见的呼吸系统损伤性疾病，其发病机制和治疗手段已成为新生儿疾病领域亟需解决的关键科学问题。持续性肺血管新生受阻是决定 BPD 发病的本质因素之一。血管新生受阻主要表现为毛细血管密度降低和血管网络简单化。毛细血管的缺失会严重影响气体交换，导致血氧饱和度过低，出现呼吸窘迫。

肺血管周细胞在肺血管发育与新生过程中发挥重要作用。周细胞是一类广泛分布于全身微血管系统、存在于内皮细胞与基底膜之间的结构细胞，主要负责维持血管结构稳定。肺周细胞在结构上与血管内皮细胞相邻，在功能上通过细胞连接或旁分泌作用调控内皮细胞命运，广泛参与血管的新生、成熟及稳态调节。周细胞通过何种机制参与 BPD 中的肺血管新生受阻，目前仍有待阐明。

近日，四川大学华西第二医院何骅、孙菲团队联合 Arizona 大学VladimirKalinichenko在Nature Communications上发表题为FOXF2 regulates pericyte–endothelial signaling required for vascular homeostasis after neonatalhyperoxiclung injury的研究论文。该研究揭示了周细胞中转录因子FOXF2（ Forkhead Box F2 ）通过保障周细胞自身成熟性并促进血管生长因子分泌，维持肺泡毛细血管的正常发育。

研究人员通过分析小鼠肺血管发育不同时期周细胞的基因表达动态变化，发 现周细胞成熟程度与血管发育进程呈正相关，且转录因子 FOXF2 的表达水平随肺血管发育逐步升高。 FOXF2 缺失可导致周细胞异常堆积，无法形成伸展的成熟形态，同时未成熟周细胞维持较高的增殖活性并低表达血管生长因子。因此，研究人员推测周细胞 FOXF2 可能参与调控肺泡毛细血管发育受阻相关疾病，例如 BPD 。进一步分析 BPD 患者单细胞转录组数据发现，周细胞中 FOXF2 表达显著降低；在高氧诱导的 BPD 小鼠模型中，周细胞 FOXF2 同样下调。基于此，课题组构建了高氧条件下周细胞特异性 Foxf2 敲除小鼠。结果显示， FOXF2 缺失显著增加小鼠死亡率，降低血氧饱和度，并引发换气功能障碍和严重低氧血症，其表型与临床重度 BPD 患儿相似。课题组观察到的新生小鼠低氧血症，是周细胞缺乏 FOXF2 引起的多种病理改变的综合作用结果，其中包括肺泡简化、肺泡壁增厚、毛细血管通透性升高、血管网络密度下降以及周细胞覆盖异常增多。这些改变共同导致肺泡气体交换功能受损，从机制层面部分解释了重症 BPD 患儿低氧与呼吸窘迫的发生原因。

为阐明 FOXF2 的转录调控机制，研究人员采用 CUT&Tag 鉴定其基因结合位点，并通过基于 H3K4me2 的 CUTAC 技术评估周细胞的染色质可及性。结果表明， FOXF2 与开放染色质状态密切相关。在 FOXF2 缺失的周细胞中， FOXF2 结合区域中半数以上的区域染色质可及性降低，并伴随与周细胞成熟和增殖相关的转录因子活性改变。 FOXF2 可结合血管生成相关基因 Angptl4 的启动子区域，促进 ANGPTL4 的产生与分泌，从而增强内皮细胞的血管形成能力。

本研究揭示了周细胞 FOXF2 如何调控周细胞成熟度并分泌血管生长因子，促进围生期肺泡毛细血管发育，从机制层面解释了重症 BPD 患儿肺泡简化、血管发育不足及低氧血症的发生基础，并为开发潜在干预策略提供了新的研究思路。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69525-7

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