EMBO Rep丨张雷团队揭示VGLL4维持肠道稳态的关键机制

近日，国际学术期刊EMBO Reports在线发表了上海交通大学生命科学技术学院张雷/金蕴韵团队的最新研究成果VGLL4 modulates Paneth cells and sustains intestinal homeostasis。该研究揭示了VGLL4调控潘氏细胞分化和功能的分子机制，明确了其在肠道稳态维持中的关键作用。

肠道是动物体内最大的消化吸收器官，与外界食物、水分 等 进行 着频繁的 物质和营养交换。由于 需要 频繁接触外界刺激，肠上皮是体内自我更新最 为 活跃的组织，约 3-5 天更新一次。 在飞速的自我更新 过程 中 ， 维持肠道 的 稳态 至关重要 —— 一旦稳态失衡，将诱发炎症性肠病、肠癌等多种疾病。 潘氏细胞是肠上皮中一类特殊的上皮细胞，位于隐窝基部， 与干细胞 间隔排列 ， 可 通过分泌生长因子以及 Wnt 信号 等为干细胞提供干性维持微环境 ； 另一方面，潘氏细胞 内部存在 大量 富含天然抗菌肽的囊泡 ， 能够 通过 调节 抗菌肽向肠腔中的释放 ， 进而调控肠道天然免疫微环境。 因此， 潘氏细胞在 肠道稳态的 维持中 具有重要的 生理 功能 。

VGLL4 是 Hippo 信号通路下游效应蛋白 YAP 的负调控因子，可通过竞争结合 TEAD 转录因子 ， 抑制 YAP 下游基因表达。上海交通大学张雷团队长期致力于 VGLL4 的功能研究，前期已证实其在 抑制 肿瘤发生发展 ， 以及多种组织 器官 的 发育 和再生 过程中发挥 着 关键调控作用。

研究发现， VGLL4 特异性定位于肠道隐窝的祖细胞、干细胞及潘氏细胞中。在辐射照射和 DSS 诱导的肠损伤模型中， VGLL4 表达呈现动态变化： 急性 损伤期表达下调，修复期表达上调 ， 提示其可能参与肠道稳态维持与损伤修复过程。肠道上皮特异性 VGLL4 敲除小鼠 的 表型 分析显示，生理状态下， VGLL4 缺失小鼠 肠道 无明显异常；但功能实验证实， VGLL4 缺失会导致小鼠小肠隐窝体外类器官形成能力减弱，且辐照损伤后的修复能力显著下降。在 DSS 诱导的肠道损伤模型中，肠上皮特异性敲除 VGLL4 的小鼠表现出更严重的体重减轻、结肠缩短及组织炎性浸润，充分证明 VGLL4 缺失会损害肠道损伤修复功能。

进一步研究表明， VGLL4 缺失会特异性导致小肠潘氏细胞数目减少，且潘氏细胞为干细胞提供 干性 微环境的功能受损。具体而言， VGLL4 通过双重作用调控潘氏细胞的分化与功能：一方面， VGLL4 与 TEAD4 蛋白结合后，进一步 结合 ATOH1 转录因子形成 VGLL4-TEAD4-ATOH1 转录复合物，该复合物 可 直接结合潘氏细胞分化关键转录因子 GFI1 的基因启动子区，促进 GFI1 表达，进而推动潘氏细胞分化；另一方面， VGLL4 通过形成 VGLL4-TEAD4-TCF4 复合物，促进潘氏细胞防御素等相关基因的表达，调控肠道微生物组成，维持肠道微环境稳态。 VGLL4 缺失引发潘氏细胞数目减少及功能缺陷，最终导致肠道稳态失衡和上皮损伤修复能力下降（图一）。

图 1. VGLL4 调控潘氏细胞分化和功能模式图

该研究系统阐明了 VGLL4 在肠道稳态维持中的核心作用，首次揭示其调控潘氏细胞分化和功能 的分子机制，解析其在 维持肠道微环境稳态 中的重要功能 ，是 VGLL4 功能研究领域的又一重要突破。这一发现不仅深化了对肠道稳态调控网络的理解，也为炎症性肠病等肠道稳态失衡相关疾病的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心张颢恩博士和复旦大学基础医学院王作云研究员为共同第一作者，上海交通大学张雷教授和金蕴韵副研究员为共同通讯作者。 该项研究得到上海交通大学生命科学技术学院的大力支持。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00699-3

制版人：十一

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