Nat. Commun. | 小样本深度学习模型从百亿级多肽样本库中精准挖掘抗鲍曼不动杆菌肽

鲍曼不动杆菌是临床感染致死率最高的菌种之一 ，并 被 WHO 列为 “Critical” 细菌第一位。多粘菌素是治疗鲍曼不动杆菌感染的临床药物，但是使用该药易引发肾毒性，并且已经逐渐发展出细菌耐药性。因此，针对鲍曼不动杆菌的新抗菌剂研发刻不容缓。 抗菌肽的杀菌机理是裂解细胞膜，不易诱导耐药性，被认为是下一代抗生素理想备选药物。但是因鲍曼不动杆菌生存力顽强的特性，其靶向抗菌肽的研发进展缓慢，目前仅报道百余条相关抗菌肽 ，这证明开发抗鲍曼不动杆菌肽难度较大。

近年来，人工智能等方法在开发抗菌肽领域获得巨大成功。 2 023 年浙江大学计剑、张鹏、赵俊博，中国科学院杭州医学研究所黄俊杰等开发 S MEP 工作流，仅耗时 2 7 天即从超过 5 000 亿多肽文库中挖掘抗菌肽，成功率高达 9 8.1% （ N at. Biomed. Eng. 2023, 7, 797 ）。但是报道的抗鲍曼不动杆菌肽数据过少， 直接使用如此少的数据训练深度学习模型会造成严重的过拟合问题，致使任务失败。

近日 ， 浙江大学计剑、张鹏、赵俊博，中国科学院杭州医学研究所黄俊杰原班人马再度合作，针对抗鲍曼不动杆菌肽数据稀缺的问题，结合了预训练与多步微调技术，开发了小样本深度学习工作流FSLSMEP。该工作流集成了分类模型、排序模型以及回归模型，从多肽理论库中挖掘抗鲍曼不动杆菌肽。 研究以

Discovery of antimicrobial peptides targeting Acinetobacter baumannii via a pre-trained and fine-tuned few-shot learning-based pipeline

针对每个模型， 作者 选择 预训练 模型 ESM 作为基模型，再使用相似数据 — 抗绿脓杆菌肽（ 1186 条）做微调，最后使用抗鲍曼不动杆菌肽进行二次微调，分别训练分类、排序、回归模型。实验结果显示，相比于直接训练，采用 预训练 模型 + 多步微调训练能大幅提升每个模块模型的预测能力。

模型训练完成后， 作者 将其串联为“分类 - 排序 - 回归 ” 工作流，从多肽理论库（ 20 n ）中挖掘强效抗鲍曼不动杆菌肽。使用该工作流，分别从六肽（ 0.64 亿）、七肽（ 12.8 亿）以及八肽（ 256 亿）全文库中挖掘抗菌肽。湿实验结果表明， 91.1% （ 41/45 ）的多肽表现抗菌活性。其中， EME7(7) 表现出对抗鲍曼不动杆菌优异的抗菌性能， MIC 达 8 μg /mL 。并且，由工作流筛选的多肽与已报道的抗菌 肽 展现较低相似性，具有新颖性。除抗菌活性外， EME 抗菌肽还表现 出较强的杀菌动力学，在 2h 内就可杀灭 ~10 9 细菌； 展现 较低的溶血毒性以及细胞毒性，赋予抗菌 肽 优异的治疗窗口。

在抗菌肽的杀菌机理探究中，扫描电镜以及透射电镜照片显示，经抗菌 肽 处理后，细菌出现细胞膜破损、内容物渗出现象，在表型水平证明抗菌肽的杀菌机理为裂解细菌细胞膜。 RNA-seq 结果显示，经抗菌肽处理后，细菌的细胞膜修复以及氧化应激相关途径的基因上调，在分子水平证明抗菌肽的杀菌机理为裂解细菌细胞膜。这是一种不易耐药的杀菌机制，而耐药性实验也证明，抗菌肽在 10 天细菌培养条件下，没有产生耐药性。 RNA-seq 结果也证明，抗菌 肽 处理后，细菌耐药基因未出现上调。

为验证工作流的泛化性， 作者 针对全新菌种白色念珠 菌 进行从头开发。使用 657 个抗白色念珠菌肽阳性样本微调模型（替换了 148 个抗 鲍曼 不动杆菌肽数据），分别重新训练分类 - 排序 - 回归模型。再从包含 12.8 亿样本的七肽全文库中挖掘 top-10 样本。湿实验结果证明， 90% （ 9/10 ）多肽具有抗菌活性，最强抗菌肽的 MIC 达 16 μg/mL 。该结果证明 FSLSMEP 具有较强的泛化性，能有效帮助筛选其他数据匮乏的抗菌肽。

最后， 作者 使用小鼠肺炎动物模型证明 EME7(7) 抗菌肽的体内治疗效果。在与临床药物多粘菌素 B 的头对头比较中， EME7(7) 展现出相媲美 的体内治疗效果，能够杀灭超过 95% 的肺部细菌。更值得一提的是， EME7(7) 在体内应用中表现出优于多粘菌素 B 的肾毒性，使其展现出优异的临床潜力。

总结而言， 在这项工作中， 作者 结合“预训练 + 多步微调 ” 小样本学习策略 开发 深度学习 模型 ，首次 实现仅 利用 148 阳性样本 训练高 预测性模型，从百亿级的多肽空间中精准挖掘抗鲍曼不动杆菌肽，成功率高达 9 1.1 % （ 41 /4 5 ）。湿实验测试表明，抗菌肽能高效杀灭鲍曼不动杆菌、不易诱导耐药性并且细胞毒性低；其中， EME 7(7) 表现出优于临床用药多粘菌素 B 的治疗效果，其体内杀菌效率与多粘菌素 B 持平，并且不会诱导肾毒性。这项工作为解决现实中突出存在的小样本问题场景提供了全新解决范式。

博士后招聘若干

黄俊杰， 中国科学院杭州医学研究所 副研究员，博士生导师，浙江省高层次青年人才， BMEMat 青年编委。主持国自然面上项目、青年项目，浙江省自然重大项目等，参与国家重点研发计划，浙江省尖兵领雁项目（排名前三）等。近年来以第一 / 通讯作者在 Nat. Biomed. End., Nat. Commun. 等期刊发表 论文 9 篇，授权专利 5 项 。研究方向为： 1 ）知识嵌入模型赋能抗菌肽从头设计； 2 ） 分子大模型赋能小分子药物设计 。

招聘专业：人工智能 （机器学习、深度学习、强化学习、 NLP 、知识图谱）、化 学、药学、医学等相关学科。

岗位要求：

1. 遵纪守法，品学兼优，身心健康。

2. 年龄一般不超过 35 岁，应届博士毕业生或获博士学位不超过 3 年。

3. 具有良好的学术背景和研究基础，富有发展潜力及团队合作精神。

4. 专业需符合课题组要求，且能全职从事博士后研究。

5. 有人工智能、大模型、结构预测、抗菌肽、药物设计等相关研究经 验者优先考虑。

6. 具备独立开展和完成科研项目能力，发表过学术论文，有基金申请 经验的优先。

7. 对科研工作充满兴趣，善于走出舒适圈，并乐于突破和创新，具有 主动思考和解决问题的能力，工作踏实认真，有责任心和团队合作精神。

岗位待遇：

1. 年薪 30 万 + 科研绩效奖励 + 五险一金单位缴纳部分；

2. 课题组提供科研启动经费及科研所需的办公和实验场地；

3. 享受食堂餐补、工会福利、医院 VIP 体检、落户、子女入学入托等 相关待遇；

4. 享受杭州市博士后人才政策：应届生来杭生活补贴 10 万元，租房 补贴 2500 元 / 月，科研项目经费 1:1 配套（中国博士后科学基金和省 级博士后项目）。更多政策待遇详见“人才杭州”微信小程序。

5. 单位预留事业编制遴选优秀博士后出站留所，可享受博士后留杭补 贴 40 万元，申请杭州市 D 类人才享受购房补贴 100 万元。

国家级博士后人才项目入选者：

在上述待遇的基础上，在站期间年薪提升至 40-50 万，额外拨付科研 经费 50 万，纳入中国科学院特别研究助理岗位体系。出站后直接留 所（事业编制），并享受人才引进同等待遇（安家费、科研启动经费等），推荐申报国家级青年人才项目（指标单列）。

应聘方式：

有意者请投递个人简历，应聘理由为“姓名 + 博士后 + 研究方向 ” ，简历中请注明申请者的个人联 系方式，并在邮件中注明预计进站时间。 本招聘长期有效。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69306-2

前期工作链接：https://www.nature.com/articles/s41551-022-00991-2

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！