董晓荣教授：双特异性抗体广泛布局，晚期肺癌治疗迎来全面升级

前言

2026年1月25日，由中国抗癌协会（CACA）主办的“2025 CACA肺癌新进展年度盘点”五周年会议在北京圆满落幕。华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授应邀作专题报告，以《革故鼎新，双特异性抗体助力晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗全面升级》为主题，全面梳理了双特异性抗体在晚期NSCLC治疗中的最新研究成果与临床应用经验，展现了创新药物为晚期肺癌患者带来的生存转机，医脉通整理如下。

革故鼎新：晚期NSCLC治疗迎来双抗时代

董晓荣教授在开篇回顾了过去二十年肺癌治疗的跨越式发展。无论是驱动基因阴性患者的免疫治疗，还是驱动基因阳性患者的靶向治疗，均显著延长了患者生存期并改善生活质量。当前，免疫检查点抑制剂已从后线逐渐推进至一线、放化疗后乃至围手术期；靶向药物亦从单药走向联合，并覆盖更广泛的治疗场景。然而，现有疗法仍面临瓶颈：部分患者接受免疫治疗一线客观缓解率（ORR）有限、易快速耐药；针对表皮生长因子受体（EGFR）等经典靶点的三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的生存获益也有待进一步提升，且耐药机制复杂。

在此背景下，临床不断探索新的治疗策略，双特异性抗体凭借其独特机制优势，成为了突破现有治疗局限的关键方向之一。双抗的作用机制主要包括四个方面：调节双重免疫检查点以恢复T细胞活性、重定向T细胞至肿瘤细胞、协同阻断多条信号通路以及通过载药增强抗肿瘤反应。这些多维度、协同增效的作用机制，使双特异性抗体有望进一步提升疗效，为肺癌治疗带来生存突破。

免疫双抗：重塑晚期NSCLC治疗格局

董晓荣教授系统介绍了以PD-(L)1/VEGF、PD-L1/TIGIT、PD-L1/TGF-β为代表的免疫双抗研究进展。其中，依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）在HARMONi-A双盲对照研究中表现亮眼。在EGFR-TKI耐药患者中，依沃西单抗联合化疗较单纯化疗的中位PFS显著延长（7.1 vs 4.8个月，HR=0.46，P＜0.001），OS最终分析显示，依沃西单抗联合化疗较单纯化疗的中位OS显著延长（16.8 vs 14.1个月，HR=0.74，P=0.019），PFS和OS均达到统计学显著性结果[1]。在HARMONi-6研究中，针对晚期鳞状NSCLC患者，依沃西单抗联合化疗较标准PD-1单抗联合化疗的中位PFS显著延长（11.1 vs 6.9个月，HR=0.6，P＜0.0001），各亚组均获益。总生存期（OS）数据尚待成熟[2]，随着随访时间的延长，期待这一令人鼓舞的PFS获益能够转化为OS获益。

值得注意的是，PD-(L)1/VEGF双抗在一线治疗中能否带来确定性OS获益尚待进一步明确，但既往基于靶向VEGF联合免疫的治疗策略通常OS改善有限，潜在原因可能包括：肿瘤血管生成机制复杂、血管劫持与血管拟态、乏氧环境下HIF-1α激活、免疫抑制微环境形成、基质及细胞外基质屏障，以及药代动力学相关耐药等。

此外，其余PD-(L)1/VEGF双抗在后线及一线治疗中亦展现出良好疗效。II期研究显示，SSGJ-707单药（10mg/kg Q3W）治疗晚期PD-L1阳性NSCLC的ORR为64.7%[3]；HB0025联合化疗一线治疗晚期野生型鳞状NSCLC的ORR为 83.3%[4]。

在PD-L1/TIGIT双抗研究进展方面，雷格苏米单抗单药一线治疗PD-L1阳性及高表达晚期NSCLC初步显示出良好的疗效与安全性。其对比帕博利珠单抗用于驱动基因阴性、PD-L1高表达NSCLC的III期ARTEMIDE-Lung04研究正在进行中，结果值得期待。

靶向PD-1/TGF-β的SHR-1701则在初治、EGFR-TKI经治及免疫失败三类人群中均观察到良好的抗肿瘤活性。目前，一项III期研究正评估SHR-1701联合贝伐珠单抗及化疗用于TKI耐药的EGFR突变晚期肺鳞癌患者的疗效。

总体而言，多种免疫双抗已在肺癌领域广泛布局，涵盖PD-(L)1/VEGF、PD-1/TIGIT、PD-L1/TGF-β、PD-1/CTLA-4等靶点组合，部分药物已获批上市并纳入医保，显著提升了患者的可及性与生存获益。

靶向双抗：改善驱动基因阳性NSCLC生存获益

在驱动基因阳性NSCLC领域，双抗药物同样展现出显著的临床潜力。以埃万妥单抗（EGFR/c-MET双抗）为例，其联合兰泽替尼在MARIPOSA研究中取得了突破性成果：在携带EGFR经典突变的晚期NSCLC患者中，与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位OS显著延长（HR=0.75，P=0.005）[5]。基于这一优异数据，目前美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准该联合方案用于具有EGFR突变（Ex19del或L858R）局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。此外，在TKI耐药人群，MARIPOSA-2研究结果表明，相较于单纯化疗，埃万妥单抗联合化疗将PFS从4.2个月显著提升至6.3个月[6]。

除EGFR/c-MET靶点外，HER2/HER3双抗Zenocutuzumab在神经调节蛋白1（NRG1）融合阳性NSCLC中亦取得重要进展，研究者评估的ORR为29%，中位PFS为6.8个月[7]。凭借这一积极疗效数据，Zenocutuzumab已于2024年12月获得FDA批准用于治疗NRG1融合阳性NSCLC。

展望未来，双抗药物的研发正持续深化与创新。包括整合共刺激信号的新型三特异性抗体、双抗前体作用方式的优化，以及探索与基因治疗等前沿技术的融合，有望实现更精准、长效的抗肿瘤作用。

总结

董晓荣教授表示，以依沃西单抗为代表的双特异性抗体已在驱动基因阴性与阳性晚期NSCLC中同步大放异彩，不仅丰富了临床治疗选择，更推动了个体化精准治疗。然而，如何优化患者筛选、管理不良反应、实现真正意义上的OS获益，仍是亟待解决的关键问题。未来随着更多高质量循证数据的积累与临床经验的沉淀，双抗药物有望成为晚期NSCLC治疗的新支柱，为患者带来更长、更好的生存希望。

参考文献：

[1]Final Overall Survival Analysis : HARMONi-A Study Ivonescimab + chemotherapy versus Chemotherapy In patients with EGFR-mutant NSCLC progressed on EGFR TKI. 2025 SlTC Abstract 1348.

[2]Chen Z, Yang F, Jiang Z, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet, 2025, 406(10515):2078-2088.

[3]Wu L, Yao J, Sun Y, et al. A phase II trial to evaluate the safety and efficacy of SSGJ-707, a bispecific antibody targeting PD-1 and VEGF, as a monotherapy in patients with advanced NSCLC. Journal of Clinical Oncology. 2025. 43(16_suppl): 8543-8543.

[4]Preliminary results of phase II study on HB0025 (a PD-L1/VEGF trap antibody fusion) with chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).2025ESMO 1860P.

[5]Yang JC, Lu S, Hayashi H, et al. Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2025,393(17):1681-1693.

[6]Passaro A, Wang J, Wang Y, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol, 2024, 35(1):77-90.

[7]Schram AM, Goto K, Kim DW, et al. Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion-Positive Cancer. N Engl J Med, 2025,392(6):566-576.