药品生产管理

（来源：中国医药报）

转自：中国医药报

生产管理的目的是采取有效措施，最大限度地降低药品生产过程中混淆、差错、污染和交叉污染等风险。药品商业生产阶段质量管理的目的是对药品的工艺性能和产品质量进行监测，确保生产工艺处于一个稳定、可控的状态并持续进行改进。

追溯管理

新修订《中华人民共和国药品管理法》对药品研制、生产、经营、使用活动中信息的真实、准确、完整和可追溯提出了明确要求。

追溯性是医药企业质量管理方式的一种体现形式。从物料进厂至产品出厂的每个环节，物料、中间产品、成品均有唯一的身份标识，以实现产品生命周期内的有效追溯。产品生产过程中追溯性的建立，通常采用的方式是批号管理。结合制药行业信息化的实施，信息化系统的应用同样也是依赖于生产不同阶段输入物及产出物的唯一身份（条码或批号）标识进行识别及管理。批号的“唯一性”至关重要。标识是企业建立药品生产过程中追溯性的一种有效方式。生产过程中设备、物料的正确标识也是一种有效降低生产过程中出现差错和混淆的控制手段。

此外，文件和记录的可追溯性也很重要。药品生产过程中各类操作活动的追溯管理，最终的展现形式是与产品生产活动相关的文件和记录（纸质记录或电子记录）。企业应建立药品生产涵盖的质量系统、质量控制（QC）实验室系统、生产系统、包装贴签系统、设备设施系统，以及物料系统中某一批产品生产相关活动所涉及的文件、记录之间的横向追溯管理。追溯性检查也是监管机构在检查中发现问题的一种有效方式。

建立文件和记录的追溯性，需要企业从管理文件制定、记录设计、员工培训等诸多方面进行考虑。生产过程中文件和记录的追溯性可考虑但不限于以下几方面内容：工艺规程、批生产记录、岗位操作标准化流程（SOP）版本及内容的一致性；一批产品的生产，从物料投料至产品完成包装操作，所用的物料信息是否都有记录并能进行有效追溯；与生产直接相关的记录，同设备记录及其他辅助记录之间是否能进行有效追溯等。

生产过程控制

生产过程控制主要从生产过程控制策略、生产过程时限管理、生产过程物料及产品管理、污染控制策略四个方面进行介绍。

生产过程控制策略

药品生产过程中建立控制策略的目的是采取相应的措施来保证生产工艺的持续稳定及产品质量可控，并推动持续改进。在此过程中，通常会进行相应的监测/检测，以评估工艺是否在控制状态。

过程控制是指为确保产品符合既定质量标准，在生产过程中对工艺过程加以控制，包括在必要时对关键过程参数进行调节所做的各项检查。对环境或设备的控制可视作中间控制的一部分。

过程控制主要包含两方面内容：一方面，对关键工艺过程参数和关键质量属性进行监测，确保工艺过程稳定；另一方面，根据监控结果对工艺过程进行可控调节，保证工艺过程的稳定。

药品生产企业应建立生产工艺过程监控体系，以确保生产过程一直处于受控状态。有效的监控体系应能够保证持续稳定的工艺能力和全流程精准监控，以保障产品质量。

企业应使用质量风险管理方法制定过程控制策略。产品开发、产品技术转移和工艺放大过程中所获得的信息，可以作为制定生产过程控制策略的基础。在商业化生产过程中，如需对任何与生产工艺、中间控制等相关的产品进行注册批准后的变更，企业均应根据相关产品批准后变更指导原则实施。

生产过程的质量控制通过检测、记录生产参数来实现。以口服固体制剂产品为例，中间控制的内容可以包括生产过程中关键工艺参数（CPP）、产品的关键质量属性（CQA）、对环境的测量数据等。过程控制监测结果与生产工艺持续确认密切相关，如基于统计学有代表性的数据分析生产工艺过程是否需要调整来确保生产工艺的持续稳定，需要考虑CPP对CQA的影响。必要时启动变更控制、偏差调查、超标管理、纠正和预防措施，确保工艺过程始终处于受控状态。

常规生产模式下，在一个关键工艺步骤终点或单元操作结束时，检测部门对中间体关键质量属性进行检测，根据检测结果判定是否符合既定的可接受标准。如果符合要求则按照工艺流程进入下一步工序，如果不符合要求则需要启动调查，根据调查结果确定物料能否用于后续生产。

生产过程时限管理

关于生产过程中的时限管理要求，《药品生产质量管理规范》第一百九十七条第十款规定，液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成。第八十四条规定要明确设备清洁后存放时限，以及设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

在实际生产过程中，中间产品的存放时限、关键工艺工序的持续时间对产品质量的关键属性可能会产生重大影响。

对于各类生产过程时限的管理，企业通常的做法是在相关岗位操作规程、批记录或现场标识卡上明确记录，以防员工操作过程中错误使用。若实际生产过程中出现超出时限规定的情况，需按照偏差进行处理。

生产过程物料及产品管理

生产过程中物料和产品管理的重点，在于企业应建立书面的规程对生产过程中物料/中间产品的领用、发放、退回等进行管理；还应明确物料/中间产品标识，便于追溯并有效防止不合格品用于生产。

污染控制策略

污染控制策略适用于所有剂型的药品，针对工艺和产品类型不同，污染控制的具体方法和详细程度不同，应与工艺和产品类型相适应。

制定污染控制策略，是企业综合实施质量管理和风险管理的过程，也是企业全面风险管理的一部分。质量风险管理在污染控制策略制定及实施的整个过程中是一个非常重要的工具。

企业在进行风险评估时应先识别出对生产系统有影响的关键因素，如工厂布局、厂房设施、设备、公用系统、物料、人员、工艺控制、清洁和消毒、环境控制、监测系统等。在进行产品潜在污染风险评估时，应考虑对评估生产区域内是否存在共线生产、是否引入新产品以及现有的污染控制措施进行差距分析等。

企业应基于对产品、工艺等方面的理解，结合厂房设施、设备、已建立的程序、监控措施及方法、生产过程控制、人员培训等所有可能影响产品生产过程的关键要素进行全面分析。可以选择更合适的一种或几种风险管理工具，以对潜在风险点进行科学、全面的评估。

[摘编自中国医药科技出版社出版，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织编写，高天兵、郑强主编的《药品GMP指南（第2版）》系列丛书《质量管理体系》分册]