Mol Cancer：中山大学李宁宁/姜友恒/王涛合作揭示结直肠转移新机制，带来治疗新靶点

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因。然而，肿瘤细胞在转移过程中，如何摆脱对原发微环境的依赖、获得信号自主性，仍然是一个悬而未决的问题。

近日，中山大学附属第七医院托马斯·林达尔诺奖实验室李宁宁、姜友恒、王涛课题组在国际著名期刊Molecular Cancer发表了题为：A paracrine-to-autocrine shunt of GREM1fuels colorectal cancermetastasis viaACVR1C的研究论文。

该研究发现，来源于间质的GREM1可通过与肿瘤上皮细胞中的新受体ACVR1C结合，特异性激活 SMAD2/3 信号轴，诱导上皮-间质转化（EMT），并同时促进内源性 GREM1 转录，从而形成自我维持的正反馈自分泌回路。该回路使肿瘤细胞获得信号自主性并驱动远处转移。进一步地，研究团队自主设计的多肽可有效阻断 GREM1 与 ACVR1C 的结合，并显著抑制结直肠癌转移。这一发现不仅揭示了肿瘤在转移过程中由旁分泌依赖向信号自主转变的关键机制，也为靶向肿瘤转移提供了潜在干预新靶点。

肿瘤上皮细胞与肿瘤微环境（TME）中多种成分之间复杂而动态的相互作用，被认为是驱动肿瘤发生、进展及表型可塑性的核心机制。而当肿瘤细胞播散至远处器官时，它们便失去来自局部微环境的持续支持。正如 Weinberg 等提出的“生长信号自给自足”这一经典癌症标志中所描述的，肿瘤细胞自主维持其增殖与存活信号的能力已得到广泛研究；但转移性肿瘤细胞能否在缺乏外源信号的条件下对驱动其迁移能力的信号实现自主调控，仍有待阐明。

近年来，一类癌症相关成纤维细胞（CAF）因其能通过旁分泌 GREM1 推动结直肠癌进展而备受关注。有趣的是，GREM1 表达并不局限于间质，包括该团队的研究在内的多项研究表明，在结直肠癌细胞系中调节 GREM1 表达会影响细胞迁移和与上皮-间质转化（EMT）。然而，肿瘤细胞是否能“劫持”旁分泌的 GREM1，并转化为内源性、自我维持的信号回路，从而获得真正的信号自主性，并驱动远处转移，仍是一个尚未解决的关键问题。

研究团队通过临床样本 IHC 和单细胞测序发现了一个显著的时空转换现象：在结直肠癌
早期阶段，GREM1 局限于基质细胞；但在晚期转移阶段，肿瘤上皮细胞异位高表达 GREM1。提示 GREM1 在肿瘤进展过程中发生了从“基质分泌”到“上皮异位表达”的关键转变，且这种转变与患者的极差预后显著相关。通过质谱分析，该团队鉴定出 ACVR1C（ALK7）是 GREM1 在肿瘤细胞上的新型特异性受体。且 MST 显示，GREM1 与 ACVR1C 的亲和力 67.7nM 是其经典配体 Activin B 的 12 倍以上，证明 GREM1 是 ACVR1C 的优势配体。

虽然传统上 GREM1 被归类为 BMP 抑制剂，但该研究发现，GREM1 结合 ACVR1C 后，并不依赖 BMP 抑制功能，而是激活 SMAD2/3 信号轴，在启动 EMT 转录因子 SNAI1 表达的同时，还开启肿瘤细胞自身 GREM1 的转录，形成自分泌环路。一旦环路形成，即便撤去基质信号，肿瘤细胞也能通过自分泌 GREM1 持续自我驱动，从而摆脱对微环境的依赖，实现远端定植。

以上结果表明，GREM1 是一个极有潜力治疗靶点。然而，GREM1通过调控BMP等通路在肠道稳态和骨髓造血等生理过程中发挥不可或缺的作用，使得基于单克隆抗体的全面中和策略面临潜在的系统性副作用风险。相比之下，靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）的策略，尤其是具有高亲和力与高特异性的小分子肽，为选择性干预GREM1信号轴提供了一种更具转化潜力的治疗途径。该团队设计了一种干扰多肽（ACVR1C peptide）。该多肽能竞争性结合 GREM1（Kd= 92nM），阻断其与 ACVR1C 的结合。在体内模型中，静脉注射该多肽显著抑制了结直肠癌的肝转移，展现了良好的临床转化潜力。

综上所述，该研究揭示了结直肠癌进展过程中一个关键而此前未被充分认识的机制：肿瘤细胞通过 GREM1-ACVR1C 信号轴“劫持”外源性 GREM1，将原本依赖基质的旁分泌信号转化为可自我维持的自分泌回路，从而获得驱动 EMT 与转移所需的信号自主性。这一发现不仅深化了我们对肿瘤“自给自足”本质的理解，也提示，精准拆解自我强化的致癌信号回路是干预肿瘤转移有效且更具选择性的策略，为靶向转移性结直肠癌治疗提供了新的思路。

What impressed me most about this work is its clear mechanistic explanation of how metastatic tumor cells disengage from the microenvironment and acquire sustained signaling capacity. By showing a switch in GREM1 expression from stromal cells to tumor epithelial cells, and how paracrine GREM1 input is converted into an ACVR1C mediated autocrine SMAD2/3 loop, the study explains how malignant cells maintain EMT and invasive programs after loss of micro-environmental support. This work addresses a fundamental problem in tumor evolution with notable clarity and rigor. It is gratifying to see the Nobel Laureate Laboratory advance such rigorous and substantive research.

——托马斯·林达尔（Tomas Lindahl，2015 年诺贝尔化学奖得主）

结直肠癌治疗难点在于转移后缺乏有效且可持续的干预手段。本研究从临床出发，通过对Ⅰ–Ⅳ期结直肠癌样本系统分析，发现GREM1在Ⅳ期肿瘤上皮细胞中发生异位高表达，并进一步揭示了肿瘤细胞通过GREM1–ACVR1C驱动转移的关键机制。这一发现为理解肿瘤转移提供了新机制的同时，也为转移的治疗策略提供了新的研究基础。本研究通过自主设计的多肽精准靶向GREM1–ACVR1C互作界面，对转移核心信号进行选择性阻断，并在体内模型中显示出明确的抗转移效果，为后续药物优化和临床前转化研究提供了清晰且具有前景的方向。

——沈琳教授（北京大学肿瘤医院消化内科主任）

肿瘤细胞如何摆脱对初始微环境的依赖，获得持续驱动转移的信号能力，一直有待阐明。我们的研究发现，在结直肠癌转移过程中，GREM1 的表达发生了由基质向肿瘤上皮细胞的关键转换，并由此建立了一种由旁分泌刺激启动、自身维持的自分泌信号模式。这一转变使其在脱离微环境的支持下，仍能维持存活、侵袭与扩散能力，体现出一种由“依赖土壤”向“自建土壤”的适应性进化模式。

传统上 GREM1 被视为 BMP 拮抗剂，但这一单一定位难以解释其在多种生物学情境中呈现的多样性作用。该研究进一步明确，GREM1 可通过结合其新鉴定的受体 ACVR1C，独立于 BMP 信号抑制而激活 SMAD2/3 轴，进而同时驱动 EMT 转录程序和 GREM1 自身表达，形成支持转移表型维持的自分泌正反馈机制。该机制为肿瘤细胞如何在转移过程中获得信号自主性提供全新视角。

——李宁宁教授（托马斯·林达尔诺奖实验室主任）

论文链接：

https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-025-02554-w