FXI小核酸药，王炸！

创新药最震撼的突破，在于找到下一代药物。

抗凝领域曾经批量诞生大药——阿哌沙班2024年销售额207亿美元、利伐沙班2024年销售额61亿美元，现在，下一代抗凝药明确，将由FXI抑制剂担纲。

2月6日，拜耳公布FXI小分子抑制剂asundexian全球关键性III期临床试验的积极结果，证实靶向FXI通路在“显著降低缺血性卒中风险”与“不增加重大出血风险”间实现平衡的可行性，标志着FXI抑制剂达到成药确定性。

瑞博生物核心产品Vortosiran（RBD4059）是全球首款靶向FXI的siRNA药物，也将由此代表中国创新药参与两个层面的全球巅峰突破。

第一个层面，针对FXI的疗法主要包括小分子、抗体和小核酸三种药物范式，对应进度最快的管线分别为拜耳asundexian、诺华abelacimab、瑞博生物Vortosiran。相比小分子，siRNA具长效性优势，可每半年一次给药，相比抗体，siRNA安全性更佳，可降低免疫原性和抗药抗体的风险。

第二层面，小核酸进入全面爆发时代，各个方向都在突破。降脂领域，诺华Leqvio获美国FDA批准一线用药地位，2025年全球销售额12亿美元，同比增长57%，诺华LP（a）药物Pelacarsen将于2026H1读出III期临床数据；罕见病领域，Alnylam的Amvuttra有望成为首个销售额突破20亿美元的小核酸大药；乙肝领域，GSK的Bepirovirsen达到III期临床终点，即将迎来乙肝功能性治愈时代；减肥领域，INHBE靶点和ALK7靶点数据持续验证；抗凝领域，瑞博生物Vortosiran的IIa期临床试验已顺利完成全部患者给药，最终数据将在2026年心血管学术大会上公布。

对照全球制药版图，我们知道Vortosiran有多么重磅了。

01

FXI开启抗凝新时代

天下苦出血风险久矣，呼唤新型抗凝疗法。

血栓性疾病主要指一系列以动脉或静脉血管内病理性血凝块形成（血栓形成）为特征的疾病。目前针对血栓性疾病的抗凝药主要包括华法林、肝素和直接口服抗凝剂（阿哌沙班、利伐沙班）。

现有抗凝药物的作用是非选择性的，既影响凝血的内源性途径，也影响外源性途径以及共同下游途径，这种治疗方法不可避免会损害正常应对损伤的止血反应，从而导致发生消化道出血和颅内出血的并发症可能性增加。此外，现有抗凝血剂还需要频繁监测或者复杂的剂量调整，导致患者依从性较差。

抗凝药迭代时机成熟。

凝血因子XI（FXI），在血液凝固或止血过程中起着至关重要的作用，靶向FXI的疗法可选择性抑制内源性凝血途径，同时保留外源性途径介导的止血功能，从而有望提供更高的安全性，降低出血风险。

各种靶向FXI的疗法正在临床开发中，包括小分子、抗体和小核酸，目前均未提交上市申请。2月6日，拜耳公布每日一次口服的FXI小分子抑制剂asundexian

超万人卒中III期研究结果，在标准抗血小板治疗基础上加用asundexian，可使复发缺血性卒中相对风险显著降低26%（csHR=0.74；95% CI：0.65–0.84；p<0.0001），且未增加重大出血风险，安全性分析显示，其主要安全性终点——重大出血发生率与安慰剂相当（1.9% vs. 1.7%；HR=1.10；95% CI：0.85–1.44）。

至此，FXI靶点机理得到验证，确立成药性基础，抗凝新时代开启。

Vortosiran（RBD4059）的作用机理据瑞博生物招股书

02
最领先的FXI siRNA

在FXI各种药物范式中，FXI siRNA有望成为主导方向。

长效性，相比于每日给药的小分子药物，siRNA可以延长给药间隔并实现持续的FXI降低，从而提升患者依从性并降低整体治疗成本；安全性，相比于抗体，siRNA的合成性质和肝脏特异性递送使其免疫原性更低，抗药抗体（ADA）的产生也更少，而抗体作为基于蛋白质的药物具有固有的更高免疫原性风险。

Vortosiran（RBD4059）是全球首个进入临床阶段用于治疗血栓疾病的FXI siRNA，基于瑞博生物自主研发的RiboGalSTAR™肝靶向技术平台开发，通过特异性抑制FXI表达、阻断内源性凝血途径激活，实现精准抗凝与抗血栓作用，具有同类首创潜力。

Vortosiran的I期临床结果已在国际权威血液学期刊《Blood Advances》发表，呈现“强效、剂量依赖且持久”的显著特征，在50mg、150mg、400mg及600mg剂量下，FXI活性相对于基线的平均最大百分比变化分别为67.5%、81.0%、85.8%及91.6%，且在第169天仍然可观察到持续效果。这意味着Vortosiran能在长达6个月或更长时间内维持具有临床意义的FXI抑制水平，为解决长期抗凝治疗依从性不佳的临床需求痛点提供了开创性的解决方案。

Vortosiran安全性良好，出血风险低于标准疗法，在I期临床试验中，药物相关的不良事件发生率为16.7%，仅发生在注射部位，未观察到3级或以上的TEAE，或与药物相关的严重不良反应。值得注意的是，即使抑制水平高达90%以上，也未发现出血风险增加，Vortosiran具备成为新型减少出血的抗凝疗法的潜力。

在近期《American Journal of Cardiovascular Drugs》发表的一篇抗凝领域临床研究综述中，Vortosiran作为siRNA药物类别中的唯一代表被重点介绍和点评，显示其创新性与重要性获得国际学术界认可。

03

下一代超级重磅炸弹

FXI抑制剂将成为抗凝领域下一代超级重磅炸弹。

据华福证券，血栓性疾病已成为全球主要死亡原因之一，每年与全球四分之一死亡相关。2024年全球血栓性疾病的发病人数为2670万人（其中欧盟为480万人，中国为700万人）。据弗若斯特沙利文，全球抗血栓药物市场规模2026年将突破700亿美元。

目前，全球最主要的抗凝药是BMS/辉瑞的阿哌沙班（Eliquis）和强生/拜耳的利伐沙班（Xarelto），前者2025年销售额224亿美元，同比增长8%，后者2021年全球销售额达到峰值，超过82亿美元。

是时候迭代了。

FXI风口将至，诺华提前感知到了，2025年4月，诺华以31亿美元（首付款9.25亿美金+监管、销售里程碑付款）收购Anthos，获得FXI单抗abelacimab。

诺华不追ADC、GLP-1热点，却凭借对未来底层技术和下一代爆款的前瞻性布局，股价连创历史新高，市值即将跨越3000亿美元。

拜耳面对利伐沙班日落西山，也押注FXI抑制剂，希望以此恢复在抗凝领域的荣光。在新型口服抗凝药asundexian III期临床试验详细数据发布后，高盛给出“数据表现超预期，降低制药业务长期增长风险“的评价，并预测asundexian在卒中二级预防领域销售峰值销售可达30亿欧元。

相比小分子、抗体，瑞博生物Vortosiran作为靶向FXI的siRNA疗法，有着独特优势，市场空间更可期待。

Vortosiran在改善长期抗凝治疗中的用药依从性方面具有巨大潜力。据瑞博招股书，全球抗血栓药物市场中约55%至60%的份额可能成为靶向FXI的siRNA疗法的目标市场，该比例对应需接受长期慢性抗凝治疗（为靶向FXI的siRNA疗法的主要治疗重心）的患者群体，而之外的40%至45%的份额则对应围手术期及急性短期抗凝的应用场景。

Vortosiran有望为治疗和预防与动脉粥样硬化性心血管疾病相关的血栓形成，以及其他与异常凝血块形成相关的疾病，例如心房顫動、癌症相关的血栓形成和静脉血栓栓塞，提供新的治疗选择。

瑞博生物将加快推进Vortosiran的临床开发，探索多个适应症。

东吴证券认为，作为FIC潜力品种，瑞博生物FXI siRNA有望打开百亿美元市场空间。

Vortosiran一马当先，参与全球巅峰竞逐。我们对中国创新药要保持信心，产业趋势是向上崛起的，会有越来越多的Biotech引领全球最前沿的突破。