MN：科学家发现，tau寡聚体会使突触“命运二分化”，发生渐进式丢失或弱化

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大脑中的突触丢失与病理性tau蛋白的积累和阿尔茨海默病（AD）患者的认知下降密切相关。致病性tau会引发突触毒性，突触前和突触后的信号通路与分子机制发生紊乱。然而，tau如何使原本完整的突触前/突触后结构逐步功能失调，并最终导致整个突触结构的丢失，这一过程仍未被充分理解。

可溶性tau寡聚体是tau聚集物中最具神经毒性的形式，是导致突触功能障碍和认知损害的关键因素。在AD患者的死后脑组织中，突触内tau寡聚体水平显著高于健康对照。

为了阐明tau寡聚体与突触丢失的关联，美国巴克衰老研究所的研究团队开展了一项研究，他们使用人诱导性多能干细胞（iPSC）分化的神经元，发现短暂的tau寡聚体暴露在随后数天内引发了突触的渐进性丢失，且突触前与突触后均受到影响。

突触后蛋白质组分析显示，tau寡聚体会立即下调肌球蛋白Va和IIb，导致AMPA受体（谷氨酸受体）转运受损并抑制突触可塑性。

尚未丢失的残存突触前和突触后位点的功能也被弱化，突触后AMPA受体出现持续的抑制和可塑性受损，残存的突触前末端则显示活性区囊泡簇减少，与囊泡释放概率降低相关。这些结果表明，tau寡聚体能够诱导突触的两种“命运”，一种涉及突触前和突触后功能的持续弱化，另一种则导致突触丢失。研究发表在《分子神经退行性疾病》杂志上[1]。

研究人员将人iPSC分化而来的神经元短暂暴露于tau寡聚体，发现tau寡聚体暴露立即抑制了介导兴奋性突触传递的AMPA受体，导致长时程增强（LTP）也受到抑制，表明tau寡聚体能在极短时间内破坏突触可塑性。突触后蛋白质组的分析显示，肌球蛋白Va和IIb显著下调，这两个肌球蛋白是AMPA受体转运的关键分子，与AMPA受体受到抑制的结果相一致。

在蛋白质组的动态变化方面，在暴露后24小时，突触后区室多种蛋白水平升高，例如GSK3β，它的过度激活已知会导致突触功能受损，另外在AD的病理机制中也是导致tau过度磷酸化的一环；还有葡萄糖代谢相关线粒体蛋白，它们调节神经元的能量消耗，而能量代谢在AD中紊乱，研究人员鉴定出的两个线粒体蛋白SLC25A6和CS被发现是tau结合蛋白，并且在与病理性tau突变结合时表现出结合力下降，这与线粒体功能障碍相关。

暴露后7天时，PSD‑95标记的突触后位点减少，这是突触丢失的早期标志。暴露后14天，突触蛋白标记的突触前末端减少。

另外，尚未丢失的残存突触的功能被弱化，突触后的AMPA受体水平长期下调，突触可塑性持续受损，通过化学手段诱导LTP失败。突触前活性区囊泡簇减少，囊泡分布变得稀疏，电生理记录显示囊泡释放概率下降。使用透射电镜也观察到了突触前活性区囊泡簇减少，验证了突触前结构的受损。

综上所述，研究揭示了短暂的tau寡聚体暴露会启动渐进式的突触前后区室功能障碍或突触丢失。tau寡聚体在人神经元的突触前末端引起了突触囊泡的长期紊乱，同时伴随突触后AMPA受体受到抑制。此外，tau寡聚体在突触处既造成了即时的LTP抑制，也导致了长期的LTP抑制，提示突触可塑性存在持续性损伤。

值得注意的是，突触后GSK3β水平的升高可能同时导致LTP受损和长时程抑制（LTD）增强。GSK3β可在tau蛋白上磷酸化29个残基，这与突触功能减弱和AD相关病理密切相关。此前在小鼠中进行的研究也发现过，tau寡聚体增加了小鼠海马中的GSK3β水平，导致tau过度磷酸化和记忆损伤。

未来，需要对蛋白质组中肌球蛋白的变化进行进一步研究，以更明确地了解它们与tau寡聚体相互作用和影响病理进展的机制，以及残存突触弱化的下游信号事件与内源性病理性tau种子在驱动渐进性突触丢失和弱化的效应等。

参考文献：

[1] Pareja-Navarro, K.A., King, C.D., Kauwe, G. et al. Tau oligomers modulate synapse fate by eliciting progressive bipartite synapse dysregulation and synapse loss. Mol Neurodegeneration (2026). https://doi.org/10.1186/s13024-026-00928-2

本文作者丨应雨妍