神奇的发现！癌症的治疗效果，看你是早上用药还是下午用药

研究人员最近尝试了一个实验：召集患有相同类型肺癌的人，给他们服用同样类型的治疗，以激活他们的免疫系统。唯一的区别是，一半人在当天早些时候，下午3点前拿到药，另一半则晚些时候拿到。

令人惊讶的是，一天中的时间确实有影响：第一轮治疗在早晨接受的患者，平均还能多活大约五个月，癌症才会扩散，医生称之为无进展生存期——而且他们的寿命比晚接受治疗的患者多活了近一年。他们在这项已经持续两年多的研究结束时，存活的几率也更大。

研究人员长期研究人体的时钟，即昼夜节律，掌控着包括激素释放、饥饿或疲劳时的分泌、体温、血糖和血压等多种生物功能。最近，研究这些生物钟的科学家发现，免疫系统对时间异常敏感。

越来越多的证据表明，疫苗的保护力以及心脏手术后不良事件的几率，时间可能是影响因素之一。一项研究发现，例如，瓣膜置换手术在下午进行时风险较低。

这项由中国研究人员领导的新研究，是首次测试其他团队在观察性研究中记录的内容。此前回顾黑色素瘤和肾癌患者接受治疗的时间的研究得出了惊人的相似结论：癌症患者在当天较早服用免疫治疗药物时，似乎从中获得的益处远大于他们。

尽管许多专家对新发现感到兴奋，但他们对此持谨慎态度。

埃默里大学温希普癌症研究所肿瘤学家扎克·布赫沃尔德博士表示，他未参与该研究，结果“极具说服力”。“如果这是一种新药，他们肯定会被广泛赞誉为发现了革命性的东西。”

“这可能是免疫肿瘤学中最具争议的发现，”波士顿达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院乳腺肿瘤学家保罗·塔伦蒂诺博士在X上发帖。“效应量难以置信。虽然随机对照试验很难不让人相信。我们需要协调一致的行动调查这件事。”

“我们在患者中看到这种现象如此明显，真是令人震惊，”这项新研究的合著者、瑞士日内瓦大学研究免疫系统的昼夜节律的克里斯托夫·谢尔曼博士说。

“我同意，所有质疑这一点的人都认为，它需要在其他群体、其他国家复制。”

至少一项此类确认性研究正在进行中。布赫瓦尔德及其同事正在招募患者参与类似的随机试验，该试验将检验黑色素瘤患者免疫治疗的计时理论。该团队计划在埃默里和波士顿麻省总医院之间招募100名患者。

这项本周发表在《自然医学》杂志上的新研究，招募了210名被诊断为非小细胞肺癌的患者。患者被平均分为两组，随机分配在下午3点之前或之后接受第一轮免疫治疗。选择这个时间截止时间，是因为之前的研究表明，免疫系统可能会在下午2点到3点之间放慢一天。

研究人员对患者进行了超过28个月的跟踪，结果对癌症进展和生存率的影响显而易见。早期治疗组的患者平均存活时间比下午3点后服用相同药物的患者长近一年。

在当天早些时候接受第一轮治疗，几乎使药物能阻止癌症生长和扩散的时间翻倍。早晨治疗组患者平均11.3个月无癌症进展，而午后治疗组为5.7个月。

当天较早接受治疗的患者血液检测也显示，他们体内的癌细胞杀死免疫细胞比晚接受治疗的患者更多。

早在尝试人体实验之前，谢尔曼就在小鼠身上进行了严格控制的实验，以了解控制免疫系统各部分的不同时钟。老鼠和人类并不相同。但那些临床前研究发现，T细胞——专门负责识别并消灭癌症等威胁的白细胞——在早晨更活跃。

谢尔曼发现，这些专门的细胞也会在一天中循环进出肿瘤。

癌细胞很聪明，知道如何关闭这些强大的战士。癌细胞制造一种蛋白质，有效使T细胞沉睡，防止其攻击肿瘤。

“癌症中的T细胞会——有个术语叫做”耗尽“，布赫瓦尔德说，“只是效果没那么好。癌症已经进化出抑制免疫反应的方法。”

被称为PD-1抑制剂的免疫疗法（新研究中使用的药物类型）阻断了这种相互作用，使T细胞仍能识别并抵抗癌症。

“主流理论是，早晨肿瘤内的T细胞数量较多。“所以如果药物出现，就会有更多T细胞反应并开始杀死癌细胞，”谢尔曼说，他现在正在进行进一步研究，以了解这些影响在人类中的生物学特性。

谢尔曼说，虽然免疫治疗药物首次接触的时间似乎非常重要，但后续同类药物的使用时间似乎并不那么重要，原因尚不明确。

“免疫系统的每一层似乎都有生物节律，”圣路易斯华盛顿大学肺病专家杰弗里·哈斯佩尔博士说，他研究重症患者的昼夜节律。他的团队发现，CAR-T疗法——专门编程的T细胞，用于对抗白血病和淋巴瘤等血癌——在早晨施药时效果更好，副作用更少。

“肿瘤、药物与T细胞的首次接触，这种首次接触，实际上可能对长期成功产生重大影响，”哈斯佩尔说，他并未参与这项新研究。

其他类型的抗癌药物也可能对时间敏感。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院时间生物学与睡眠研究所所长阿米塔·塞加尔博士表示，2021年的一项研究发现，126种被筛查的抗癌药物中有一半在一天中的某些时间段对抗癌症更有效。她没有参与这项新研究，但表示这是“令人兴奋的工作”。

哈斯佩尔表示，他理解对研究结果的谨慎态度。安排患者护理时间很困难，医生们不会愿意在没有充分理由的情况下重新调整整个系统。

“如果你要重新安排护理流程，果汁真的值得你挤压吗？”哈斯佩尔问道，“患者实际能获得的好处，值得花时间安排病人吗？

“有趣的是，这些癌症免疫疗法在早晨排程的效果规模上似乎都取得了成功。”