先天性心脏病突变或引发肾脏损伤，需警惕！

杜克大学的生物医学工程师们已经证明，导致先天性心脏病的基因突变也会引起肾脏损伤和发育缺陷。识别这一早期肾脏损伤的原因，可以帮助临床医生比目前的做法更早地诊断和处理肾脏问题。这项研究于11月3日发表在《自然生物医学工程》杂志上。

先天性心脏病（CHD）是儿童常见的死亡原因，影响每1000个出生中就有1个。该疾病是由于心脏在出生前未能正确形成，导致心脏瓣膜漏水、血管缺陷或心脏有孔。虽然一些CHD病例可以得到治疗，但有生命危险并发症的儿童通常需要手术甚至心脏移植。超过25%的患者最终也会出现其他器官的问题，这严重影响了预期寿命。

杜克大学生物医学工程助理教授、医学助理教授、阿尔弗雷德·M·亨特教职学者萨米拉·穆萨说：“研究表明，4岁时被诊断为CHD的儿童几乎总是有肾脏问题。考虑到心脏和肾脏有共同的发育起源，我想知道与CHD相关的基因突变是否也会导致受影响患者的肾脏损伤。”

穆萨对此问题的回答非常有把握。她的实验室是最早成功从干细胞中培养功能性肾脏组织的实验室之一。同时，她们还开发了“芯片上的器官”肾脏模型，以研究这些问题。这项技术至关重要，因为目前的诊断工具对人类发育过程中可能表明肾脏损伤的小变化敏感性不足。

为了验证她的直觉，穆萨联系了哈佛医学院克里斯汀·赛德曼和乔纳森·赛德曼博士实验室的研究员塔莎·沃德，她专注于研究导致先天性心脏病的基因突变。他们决定将研究重点放在由SMAD2基因突变引起的先天性心脏病病例上，赛德曼实验室之前已将其与儿童和成人心脏病相关联。

沃德说：“我们迫切需要继续开发人类干细胞模型，这样才能以更全面的方式研究先天性疾病的成因，并为创新的个性化治疗铺平道路。如果我们能更早发现心脏和肾脏缺陷，就有机会改变出生时患有先天性心脏病儿童的护理方式，极大地改善他们的生活质量。”

在这项研究中，团队生成了携带SMAD2突变的人诱导多能干细胞，这些细胞可以用于研究身体中任何细胞类型、组织和器官的发展。穆萨的实验室随后将它们诱导成为功能性肾细胞，并将其整合到一个模拟多种细胞类型、血流和肾脏血液过滤能力的芯片上。

研究表明，基因突变导致细胞在生长为复杂组织时组织不良好。他们还观察到细胞中表达的基因和蛋白质发生了显著变化，这些变化随后影响了细胞发育、组织模式和器官功能。这些变化发生在组织发育的早期阶段，可能几乎影响所有肾细胞类型。

除了这些初步变化，团队特别注意到足细胞存在的问题，足细胞是调节肾脏血液过滤的重要细胞。许多足细胞未能有效分支并与其他细胞连接，对细胞间的沟通和组织发育产生了负面影响。

“这是第一个直接与人类相关的实验性证据，表明肾脏损伤在发育的早期阶段就会发生，”穆萨说。

“我们的发现不仅加深了对先天性心脏病（CHD）与肾脏问题之间关系的理解，还强调了对CHD儿童进行常规肾功能筛查的紧迫性。肾脏的过滤能力下降与CHD患者更高的死亡风险密切相关，这强调了早期发现和预防护理的重要性，”研究的第一作者、穆萨实验室的应届毕业生罗汉·巴塔查里亚补充道。

展望未来，穆萨和她的团队将利用这些方法寻找更多肾脏疾病的早期生物标志物。同时，他们还计划研究如何刺激因疾病受损的肾脏细胞来帮助修复损伤。一个探索方向是改变干细胞，使其转化为关键的肾脏细胞，以帮助补充受损的细胞群。他们还希望研究基因调控网络，并与遗传学家合作，探索SMAD2突变作为未来基因治疗的潜在目标。

但研究人员指出，目前，预防和早期干预是关键。

穆萨表示：“有几种方法可以应对先天性心脏病引起的心脏问题，但目前肾脏损伤是不可修复的。如果我们能开发出可靠的方法，早期识别那些易受肾脏并发症影响的人，我们就能更早进行干预。保护肾功能或阻止疾病进展，比试图恢复受损器官要容易得多。”

更多相关信息：罗汉·巴塔查里亚等人，工程化人类诱导多能干细胞模型揭示先天性心脏病相关SMAD2突变中的足细胞发生改变，自然生物医学工程（2025）。 DOI: 10.1038/s41551-025-01543-0