《细胞》：精准、定时清除“致病蛋白”！中国科学院团队带来全新靶向降解技术

近些年，对细胞内蛋白稳态调控的深入理解，催生了一类创新药物——靶向蛋白降解（TPD）疗法。这种疗法利用了细胞本身的蛋白降解系统来降解疾病相关蛋白，可以针对众多曾“不可成药”的靶点进行治疗。

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，简称PROTAC®）是具有代表性的TPD疗法之一。这种技术由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链（Linker）三个关键部分组成，当PROTAC®同时结合目标蛋白和E3连接酶时，E3酶会催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶体识别并降解。

分子胶是另一类研究较多的TPD疗法类型。与PROTAC®不同，分子胶本身不是双功能分子，它主要是诱导或增强两个蛋白质相互作用，例如E3泛素连接酶与目标蛋白结合，触发泛素介导的蛋白降解。

除此之外，科学家还在探索更多新型TPD技术，比如基于自噬机制的细胞膜蛋白靶向降解技术——AUTAB。该技术能将细胞自噬诱导分子与细胞膜蛋白靶点抗体进行共价偶联，触发靶点蛋白通过自噬-溶酶体路径降解；就在今年1月，杂志还展示了一类特殊的癌症疫苗，它基于膜蛋白靶向降解（meTPD）技术体系构建。该策略能将蛋白降解途径与抗原呈递通路紧密结合，帮助解除免疫细胞“刹车”并呈递更多抗原。

近日，中国科学院化学研究所汪铭团队在《细胞》杂志发表了新论文，研究团队构建了一种超分子靶向嵌合体（SupTAC）。该策略融合了超分子化学与蛋白质化学生物学理念，通过金属-有机笼多级自组装技术，制备出结构稳定、表面可功能化的超分子纳米粒。

随后，研究团队在球体表面原位组装两类关键配体，一类用于招募靶蛋白，另一类用于结合E3泛素连接酶。它们连接了致病蛋白与泛素标记系统，通过诱导二者空间邻近，促使靶蛋白泛素化，最终被细胞天然的蛋白酶体系统降解。

根据介绍，SupTAC具有可编程特性。这意味着研究者可以主动更换、添加不同的靶蛋白配体，实现对多种蛋白的协同降解，在清除致病蛋白方面更加灵活。另一方面，SupTAC还具有空间组织选择性。简单来说，研究者可以通过调控超分子球表面的物理化学特性，使其在体内循环过程中识别特定内皮细胞，从而进入不同的组织器官。

此外，研究团队还给纳米颗粒外部设计了一个化学笼子，只有在给出特定外源触发信号后，笼子才会解锁并启动降解程序，从而真正实现时间维度上的精准控制。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

在包括非人灵长类动物在内的多个物种中，该策略都实现了稳健且组织特异性的降解，包括在肝脏、肺部实现特异性降解。在急性肺损伤小鼠模型中，研究者利用 SupTAC靶向了ACSL4这一致病蛋白。结果显示，SupTAC可以在肺特异性降解ACSL4，有效减轻了细胞铁死亡和肺部炎症。

该研究为复杂生命体系中蛋白质稳态调控提供了全新策略。同时，该成果在疾病机制解析、创新药物靶点发现等领域展现出应用潜力，有望进一步推动靶向蛋白质降解技术向临床转化。

参考资料：

[1] Multimodal supramolecular targeting chimeras enable spatiotemporally resolved protein degradation in vivo. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.007

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