单针起效？HIV疫苗新突破！Nat Immunol｜WIN332拆糖设计诱导双类中和抗体，3周触发免疫反应

对抗艾滋病病毒（HIV）的疫苗研发，是一场持续四十余年的科学马拉松。据联合国艾滋病规划署数据，全球现有约 3900 万 HIV 感染者，每年新增约 130 万，而能提供广泛保护的有效疫苗仍未出现。核心难题在于 HIV 病毒包膜蛋白（Env）的高度变异性，以及其表面 “聚糖盾牌” 的伪装——这些糖分子不仅掩盖病毒关键表位，还让免疫系统难以产生能中和多种毒株的广谱中和抗体（bNAbs）。

传统疫苗策略需多次序贯免疫，耗时数月且效率低下，直到美国威斯塔研究所团队在《Nature Immunology》发表的研究，才用一种名为 WIN332 的新型免疫原，打破了这一僵局。

WIN332 的诞生，源于一次 “反常识” 的设计：研究人员大胆移除了 Env 蛋白上被视为“不可或缺”的 Asn332 聚糖。

长期以来，科学界默认针对 V3-聚糖表位的中和抗体必须依赖 Asn332 聚糖才能结合病毒，因此所有免疫原设计都刻意保留这一糖基化位点。但团队发现，HIV 传播毒株中 Asn332 聚糖的出现率较低，且部分感染者体内能产生不依赖该聚糖的抗体，这让他们提出假设：或许 Asn332 聚糖并非抗体激活的必需条件，移除它反而能暴露更保守的表位，激活更多样的免疫反应。

基于这一思路，WIN332 以 HIV-1 BG505 毒株的 Env SOSIP 三聚体为基础，不仅删除了 Asn332 聚糖，还移除了 Asn133、Asn137、Asn156 等冗余糖基，仅保留 Asn301 聚糖维持蛋白构象稳定。这种精准 “拆糖” 设计造就了独特优势：它能同时结合两类 bNAb 的前体——既包括依赖 Asn332 聚糖的 I 型抗体（如 PGT121、BG18），也包括不依赖该聚糖的 II 型抗体（如 EPTC112），且对部分前体的亲和力甚至高于传统免疫原。比如对 BF520 抗体前体，WIN332 的亲和力（KD=1.5×10-6M）显著高于保留 Asn332 聚糖的 RC1（KD=1.48×10-5M），证明移除糖基反而增强了前体结合效率。

在非人灵长类动物实验中，WIN332 的表现更令人振奋。仅单次皮下注射 3 周后，动物血清中就检测到针对 HIV 的中和活性——虽然对全糖基化 BG505 毒株的中和率较低，但已明确触发免疫反应，这比传统疫苗 “7-10 针才启动初步免疫” 的效率提升数倍。

更关键的是，当用异源免疫原（7Mut-ST2-Asn332Tyr）加强免疫后，中和效价显著提升，且血清能识别更多跨亚型毒株（如 CH119、Q23.17 等）。研究人员还从动物淋巴结中克隆出 43 株单克隆抗体，其中 13 株能结合全糖基化 Env 三聚体，30 株可被 V3-聚糖抗体 PGT121 竞争结合，证明这些抗体精准靶向 V3-聚糖表位。

WIN332能与人类I型和II型V3-聚糖广谱中和抗体的前体结合，并在非人灵长类动物中诱导V3-聚糖血清学反应

WIN332的非凡表现

深入分析发现，WIN332 诱导的抗体与人类最强效 bNAb 高度相似。以 Ab1999 为例，这株抗体与人类 I 型 bNAb BG18 的重链氨基酸同源性达 76.7%，拥有 BG18 特有的 “FGVV” CDRH3（该基序是 BG18 结合病毒的关键），且能通过疏水作用与 Env 的 V1、V2、V3 区域结合，虽仅含 2-14 个核苷酸突变，却已能中和 WIN332、RC1 等工程化毒株。

另一株 Ab1983 则与人类 II 型 bNAb EPTC112 同源性达 83.3%，其 CDRH3 的 “SGW” 基序可直接结合 Env 的 GDIR 保守序列，无需 Asn332 聚糖辅助，冷冻电镜显示其结合模式与 EPTC112 几乎一致，能精准识别病毒未被聚糖掩盖的核心表位。

这些抗体的作用机制也颠覆传统认知：WIN332 诱导的免疫反应呈现 “双阶段激活” 特征。早期（3 周内），抗体主要通过识别 V1 区域的保守氨基酸序列结合病毒，此时虽依赖少量 Asn301 聚糖维持构象，但无需 Asn332 聚糖；随着免疫反应成熟（加强免疫后），抗体通过体细胞超突变，逐渐增强对 V3 区域的结合能力，部分抗体甚至能适应病毒表面的聚糖变化，中和全糖基化的野生型毒株。这种 “先不依赖、后适应” 的模式，让 WIN332 诱导的免疫反应更具广谱性，能应对不同毒株的聚糖差异。

WIN332 的价值不仅在于 “单针起效”，更在于其为 HIV 疫苗研发开辟了新路径。传统策略仅聚焦激活 I 型抗体，而 WIN332 首次同时激活 I 型和 II 型 V3-聚糖抗体，其中 II 型抗体因不依赖 Asn332 聚糖，能应对更多缺乏该聚糖的传播毒株。此外，WIN332 诱导的抗体仅需少量体细胞突变（平均 5.7 个重链突变、2.8 个轻链突变）就能产生中和活性，远低于传统抗体所需的大量突变，这意味着免疫系统无需漫长的成熟过程，可快速形成保护。

目前，WIN332 已引起全球卫生机构关注，团队正筹备人体临床试验。尽管从动物实验到临床应用仍需验证安全性与广谱性，但这一突破已带来希望：未来或可将 HIV 疫苗接种程序压缩至 3 针以内，大幅降低接种成本与难度。更重要的是，WIN332 的 “拆糖设计” 为其他病毒疫苗研发提供了思路——对于乙肝、丙肝等同样依赖聚糖伪装的病毒，或许可通过类似策略，解锁更多样的免疫反应。这场对抗 HIV 的科学马拉松，终于因这枚 “拆糖钥匙”，迎来了加速冲刺的可能。

参考文献：

Relano-Rodriguez, I., Du, J., Lin, Z.J. et al. Rapid elicitation of neutralizing Asn332-glycan-independent antibodies to the V3-glycan epitope of HIV-1 Env in nonhuman primates. Nat Immunol (2026). doi：10.1038/s41590-025-02408-z

撰文 | 生物谷

编辑 | 阿拉斯加宝

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