一剂基因编辑药物让有害胆固醇降低50%，前景令人期待

根据周六在新奥尔良举行的美国心脏协会年会上发布的新研究，改变单个基因可能有助于人们降低血液中危险的高胆固醇水平和其他脂肪的水平。

这项针对15人的第一阶段临床试验旨在验证这种实验性基因编辑疗法在人体中的安全性。

研究人员表示，这项疗法是安全的。它也是有效的：一次药物注射使低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯的水平降低了约一半——这一效果可能会在患者余生中降低心脏病风险。

克利夫兰诊所心脏、血管与胸部研究所的首席学术官、研究调查员之一史蒂文·尼森博士表示：“坦率地说，如果你在15年前问我我们是否能够做到这一点，我会认为你疯了。结果非常惊人。”

这种实验性药物使用CRISPR，这是一种可以切割和修改身体基因代码的基因编辑工具。在这种情况下，它操控肝脏中一个通常会提高胆固醇水平的单个基因。与需要每日服用的他汀类降胆固醇药物不同，这种方法旨在在一次剂量后永久生效。（CRISPR Therapeutics制造该药物并资助了这项研究。）

这项研究同样于周六在《新英格兰医学杂志》上发表，引发了心脏病学家们的兴奋与担忧。

“这是一项很好的原理验证研究，这意味着我们知道这项技术是可行的，”加州大学洛杉矶分校健康中心预防心脏病项目的共同主任卡罗尔·沃森博士说。“但这并没有回答‘我们是否应该这样做？’这个问题。”

CRISPR技术被视为对一个人基因组的终身改变。因此，其长期安全性仍然未知。正在进行的研究需要确保这种疗法不会对肝脏造成伤害，因为其主要作用是在肝脏。

“事情是这样的：”沃森说。“我们已经有了非常安全且有效的药物，可以降低LDL和甘油三酯，这些药物每天只需口服一次，使用起来很方便。他们必须向我们证明CRISPR的有效性和安全性。长期安全性将是关键。”

不过，尼森指出，约有一半被开处方每日服用他汀类药物的人在一年内停止使用，通常是因为出现副作用。而且，临床试验仅包括那些尝试过但未能通过常规方法降低胆固醇的患者。

北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心的预防心脏病专家尼尚特·沙博士表示，这项技术距离在日常实践中应用“还有很长的路要走，是有充分理由的。”

“这些是长期的影响，”他说，“所以我们真的需要确保在提供这些疗法之前了解安全性。”

但如果药物被认为是安全的，Shah说，“未来非常有希望能够照顾那些高风险的心血管疾病患者。”

心脏病是美国人死亡的第一大原因。血液中脂肪的积累，包括低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，会堵塞动脉，导致心脏病发作和中风。

大约四分之一的美国成年人，25.5%，有危险的高低密度脂蛋白胆固醇水平，超过130 mg/dL，根据美国心脏协会的统计。 对于大多数成年人来说，低于100 mg/dL的低密度脂蛋白水平被认为是健康的。

该药物针对一种名为ANGPTL3的基因，该基因告诉身体制造一种蛋白质，防止肝脏分解胆固醇。根据研究，一些人自然拥有这种基因的低功能版本，导致低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平终生降低。该药物的目的是模仿这种效果，通过关闭这个基因，让肝脏能够分解更多的胆固醇和脂肪。

这15名试验参与者来自澳大利亚、新西兰和英国。他们的年龄在50到60岁之间。13人是男性。所有人都有无法控制的高LDL胆固醇、甘油三酯或两者的组合。

试验开始时，中位数LDL胆固醇水平为155毫克/分升，中位数甘油三酯水平为192 mg/dL，远高于被认为健康的水平（低于150 mg/dL）。

参与者接受了不同剂量的治疗，称为CTX310，单次输注持续时间长达4个半小时。在输注过程中，有少数参与者出现了恶心和背痛等副作用。一名志愿者的肝酶暂时升高，最终恢复正常。研究人员表示，还有一名参与者在输注几个月后因其他原因去世。

最高剂量是给四名参与者的。在这些人中，LDL胆固醇在治疗两个月内下降了48.9%，甘油三酯下降了55.2%。

“ANGPTL3这个靶点的好处是，它不仅降低了LDL，即坏胆固醇，而且对甘油三酯水平很高的人也有效，”芝加哥西北大学范伯格医学院的人类遗传学家和心脏病专家伊丽莎白·麦克纳利博士说。

“这可能是有帮助的，但这究竟比现有疗法好在哪里，还需要进一步观察，”麦克纳利说，他并未参与当前的研究。

这并不是实验性基因疗法第一次在早期研究中成功降低胆固醇水平。在2023年AHA会议上提出的两项研究针对降低胆固醇水平的基因进行了探索。这些治疗的更大规模研究正在进行中。

CRISPR技术相对较新，自2012年首次使用以来，受到了越来越多的关注。（其发明者在2020年获得了诺贝尔医学奖。）2023年，食品和药物管理局批准了美国首个CRISPR药物，Casgevy，用于治疗镰状细胞病。

尼森表示，CTX310治疗的下一阶段临床试验将包括更多患者，包括美国的患者。“我们还有很长的路要走，但这为未来开启了一扇新门，”他说。