低剂量“中国方案”：首个本土玛伐凯泰真实世界研究推动oHCM精准治疗落地

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引言：

中国首个心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰的真实世界研究结果显示，以每日2.5mg的起始剂量治疗oHCM患者，12周内可显著改善血流动力学指标、降低心衰生物标志物、提升患者心功能分级，且安全性良好。

肥厚型心肌病（HCM）是一种呈常染色体显性遗传的心肌病，主要由编码心肌肌小节相关蛋白的基因致病性变异引起[1]。临床上，约60%-70%的HCM患者存在左心室流出道梗阻，即在静息或激发状态下左心室流出道压力阶差（LVOTG）≥30 mmHg[2]。梗阻的存在不仅会升高左心室收缩压、加重心肌缺血，还会显著增加患者发生心原性猝死、心衰进展、卒中及死亡等不良心血管事件的风险[3]。

既往，梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）主要依赖β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂等药物。这些药物虽可一定程度缓解症状，但其作用并未针对HCM的分子发病机制，因而无法阻断疾病进展，且部分患者存在疗效有限或耐受性差的问题。而外科室间隔切除术或酒精室间隔消融术等侵入性手段虽能有效降低LVOTG并改善症状，但其临床应用常受限于手术操作复杂且高度依赖术者经验等因素[4]。

作为全球首个心肌肌球蛋白抑制剂，玛伐凯泰通过靶向抑制心肌肌球蛋白与肌动蛋白间横桥的过度形成，减轻心肌异常收缩，已在EXPLORER-HCM、VALOR-HCM等多项国际临床试验中证实其能显著降低oHCM患者LVOTG，提高运动耐量，改善纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级，且安全性良好[5，6]。2023年欧洲心脏病学会（ESC）公布的《心肌病管理指南》将玛伐凯泰推荐用于oHCM治疗，建议对于静息或激发后左室流出道梗阻的成年患者，应考虑在使用β受体阻滞剂（或在无法使用β受体阻滞剂的情况下使用维拉帕米或地尔硫卓）的同时使用心肌肌球蛋白ATP酶抑制剂玛伐凯泰，并使用超声心动图监测左心室射血分数（LVEF），将其剂量调整到最大耐受剂量，以改善症状（IIa，A）[7]。

2024年4月，玛伐凯泰在中国获批上市。然而，随之而来的现实问题是：基于欧美人群体质与代谢特征设定的5mg起始剂量，是否适用于平均体重更轻、药物代谢酶CYP2C19“弱代谢型”比例更高的中国人群？此外，中国患者中心尖肥厚型HCM（ApHCM）的比例较高，又将对药物疗效产生何种影响？这些问题尚缺乏充分解答。

在此背景下，复旦大学附属中山医院开展了中国首个玛伐凯泰真实世界研究[2]。该研究旨在评估低剂量（2.5 mg）玛伐凯泰在中国症状性梗阻性肥厚型心肌病患者中的疗效与安全性，以填补亚洲人群相关临床证据的空白。这不仅仅是一次药物效果的验证，更是一次针对中国患者特点、探索个体化治疗方案的“本土化实践”。

核心发现：2.5mg起始剂量的“中国剂量”被证实有效且安全

该研究是一项单中心、前瞻性观察研究，纳入了2024年10月至2025年4月期间就诊于复旦大学附属中山医院的72例症状性oHCM患者。所有患者NYHA心功能分级为II/Ⅲ级，LVEF≥55%，静息或Valsalva激发下LVOTG≥30 mmHg。患者起始每日接受2.5 mg玛伐凯泰治疗，并在第4、8、12周时根据LVEF和LVOTG进行剂量调整。研究主要终点为第12周时的LVOTG、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平及NYHA心功能分级变化，同时密切监测LVEF<50%、心脏相关住院及死亡等安全性事件。

本研究发现：对于中国oHCM患者，每日2.5mg的玛伐凯泰起始剂量，是一个在疗效与安全性之间取得完美平衡的“黄金起点”。具体体现在：

• 血流动力学指标显著改善：治疗仅12周，患者的血流动力学指标即发生根本性改善。静息LVOTG从52.4±28.7mmHg降至32.1±23.1mmHg（p<0.001），Valsalva激发LVOTG从74.1±24.4mmHg降至48.7±25.4mmHg（p<0.001）。LVEF虽有轻度下降，但仍维持在正常范围（60.2%，详见图1）。

  
  

  图1：玛伐凯泰治疗12周后患者静息（a）和激发（b）LVOTG均显著下降，LVEF（c）保持稳定
  

• 心衰生物标志物降低与心功能提升：NT-proBNP作为心衰严重程度的“晴雨表”，其平均水平从1102.7±1114.9pg/mL降至320.2±406.2 pg/mL（p < 0.001），强有力地证明了药物治疗减轻了心脏的整体负荷和重构压力。同时，83.3%（60/72）的患者NYHA心功能分级至少改善1级，生活质量提高（详见图2）。

  
  图2：玛伐凯泰治疗12周后患者NYHA改善（左）和NT-proBNP水平显著下降（右）

• 安全性良好：在整个研究期间，LVEF降至50%以下的情况零发生。同时，无任何心脏相关住院或死亡事件。仅有4例患者报告轻微、一过性的头晕或疲劳，均自行缓解。

深度洞察：亚组分析绘就“精准治疗地图”

该研究的一大亮点在于对不同表型HCM患者的精细化分析，揭示了不同特征患者对治疗反应的差异，为真正的“一人一策”提供了路线图。研究发现，典型HCM患者对2.5 mg剂量反应敏感， 这类患者的LVOTG降幅（静息平均降30.1mmHg）远大于心尖肥厚型HCM（ApHCM）患者（平均降12.1mmHg）。这可能与ApHCM患者病理更复杂，常合并心室中段梗阻和心肌纤维化等改变有关。

值得注意的是，尽管ApHCM患者在接受2.5 mg玛伐凯泰治疗后，其血流动力学指标的改善幅度相对有限，但仍有82%的患者心功能获得显著提升（NYHA分级提高≥1级），且NT-proBNP下降程度与典型HCM亚型相当。更重要的是，研究显示当剂量增至5 mg后，ApHCM患者的LVOTG进一步显著降低，且未伴随新的安全性问题。因此，针对在中国HCM患者中占比更高的ApHCM亚型，若初始治疗反应不理想，应充分考虑剂量因素，并积极采取剂量滴定策略，以优化治疗结局。

此外，研究中还将患者按基线静息LVOTG以50mmHg为界进行分组分析。结果显示，基线梗阻越严重（≥50mmHg），治疗后的绝对获益越大（高压差组静息压差平均下降34.5mmHg vs. 低压差组7.7mmHg）。这些发现表明，玛伐凯泰对基线梗阻更严重的患者疗效更佳，提示压力梯度大小可能是预测治疗反应的关键因素之一。

推动精准医疗发展，促进治疗策略本土化

在全球玛伐凯泰的真实世界证据版图中，亚洲，尤其是中国数据长期缺失。本研究作为“破冰之作”，首次用严谨的中国数据证实了低剂量方案的有效性与安全性，让中国医生在处方时有据可依，让患者用药时心中踏实，极大地推动了这一创新疗法在中国的规范、快速普及。

本研究直接切入“对谁最有用、怎么用更好”的精准医疗核心。研究结果明确指出了优势人群（经典HCM、高LVOTG患者），也识别了需要特别关注和个体化剂量调整的群体（ApHCM）。这标志着中国oHCM治疗已迈向“数据驱动的精细化滴定”新阶段。此外，研究结果也为全球其他具有类似人群特征的国家和地区提供了极具参考价值的治疗范式。这是中国临床研究从“输入”到“输出”，参与并影响全球疾病治疗指南的重要一步。

结论

总之，本研究表明，以2.5 mg为起始剂量的玛伐凯泰能够显著改善中国oHCM患者的血流动力学参数、心功能状态与心衰生物标志物水平，且具有可靠的安全性，未出现左心室射血分数下降至50%以下或重大心脏不良事件。其中，经典HCM患者及基线高LVOTG亚组的治疗反应尤为显著。而对于ApHCM患者将剂量增加至5 mg可进一步带来血流动力学获益。未来，仍需开展更大规模、多中心且随访时间更长的临床研究，以进一步验证上述发现，并为中国oHCM患者的个体化精准治疗提供更坚实的循证医学依据。

参考文献：

[1]国家心血管病中心心肌病专科联盟，中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会“中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023”专家组. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023 [J]. 中国循环杂志，2023，38(1):1-33.

[2]Yang W, Shi H, Chang RS, et al. Low-Dose Mavacamten Initiation in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Real-World Study in China. Cardiovasc Ther. 2026 Jan 14;2026:5690104.

[3]Maron BJ, Desai MY, Nishimura RA, et al. Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022 Feb 1;79(4):372-389.

[4]Sikand N, Stendahl J, Sen S, Lampert R, et al. Current management of hypertrophic cardiomyopathy. BMJ. 2025 May 27;389:e077274.

[5]EXPLORER-HCM study investigators. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):759-769.

[6]Desai MY, Owens A, Wolski K, et al. Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 56 Results From the VALOR-HCM Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2023 Oct 1;8(10):968-977.

[7] ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626.

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