Genome Biol | 冯宇亮团队利用全蛋白质组遗传关联图谱锁定心血管代谢疾病潜在药靶

心血管疾病长期位居全球死亡原因前列，而高血压、高血糖、血脂异常与肥胖等代谢紊乱又与其风险高度交织。临床上常见的 “ 相关蛋白 ” 很多，但真正处在因果链条上、值得作为药物靶点的蛋白并不易识别。

2 026 年 1 月 2 8 日 ，来自南方科技大学、牛津大学 等 研究团队整合了大规模血浆蛋白质组 pQTL 与多种心血管疾病 和 代谢性状 GWAS 数据，采用 Summary-data-based Mendelian randomization （ SMR ） + 共定位分析（ C olocalization ） + 表型广泛关联（ PheWAS ）的联合策略，在蛋白质组尺度上系统梳理了心血管代谢疾病中的潜在因果蛋白，并进一步评估了其安全性和成药可能性。该研究成果发表于 Genome Biology ，题为：

Genetic associations of circulating plasma proteins with cardiometabolic diseases

研究以两套大规模人群蛋白质组遗传数据为 “ 暴露 ” ：以 UK Biobank Pharma Proteomics Project （ UKB-PPP ）作为训练集，约 34,557 人，覆盖 2,011 种蛋白；以 deCODE Health 作为验证集，约 35,559 人，覆盖 1,812 种蛋白。疾病 / 性状 “ 结局 ” 则包括 6 类心血管疾病（房颤、冠心病、心衰、静脉血栓栓塞、外周动脉疾病、卒中）与 19 个代谢相关性状（ 身体 体型、血压、糖代谢、血脂、肝肾功能及炎症指标等）。

团队首先进行蛋白质 组范围 MR 扫描和共定位筛选，对血浆蛋白进行因果优先级排序。在严格多重校正与一致性验证后，研究鉴定出 49 个与至少一种心血管疾病风险存在一致方向关联的血浆蛋白（跨平台验证）。其中部分蛋白呈现 跨疾病 “ 复用 ” 特征，例如 PCSK9 、 F2 、 DUSP13B 、 ASGR1 等在不同心血管结局中表现出显著关联。在这 49 个候选蛋白 中 ，有 35 个同时与一种或多种代谢性状存在显著关联，提示循环蛋白可能处在 “ 代谢异常 → 心血管事件 ” 的连续病程通路中。研究还观察到一些蛋白对不同结局可能出现方向差异（例如同一蛋白在房颤与冠心病中的效应方向不同），强调了心 血管 代谢网络中的多效性与组织特异性。

综合心血管疾病与代谢性状两端的共定位证据，研究最终优先提出 6 个更可能由共享因果变异驱动、更接近 “ 可干预因果节点 ” 的蛋 白 ： PCSK9 、 INHBC 、 APOH 、 GUSB 、 DUSP13B 、 LRIG1 。

研究进一步将这些蛋白按药物开发状态分层 。然而 仅有因果关联并不足以支持成药。团队利用 FinnGen 的 771 个表型进行 phenome-wide MR 。分析提示了 某些靶点可能同时关联多种心血管结局或代谢表型，但也可能伴随潜在不良效应信号，需要在后续机制研究与药理学验证中系统评估（例如对呼吸系统、代谢并发症等风险的提示）。

这种 “ 从药物靶点到人群表型 ” 的视角，为心 血管 代谢疾病提供了更可信的循环蛋白因果线索 ，也 为后续药物研发提供了更 可靠 的风险预警框架 。

南方科技大学医学院冯宇亮副教授（研究员）为本文最后通讯作者，硕士研究生周蕊心、博士研究生乔军、 南方科技大学附属第一医院（深圳人民医院） 张秀珍为共同第一作者。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-03962-x

制版人： 十一

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