清衰率超80%，促骨再生、人体自带！这种蛋白，清除衰老细胞

引言

面对衰老，我们最本能的反应往往是：缺了就补，坏了就修，多了就清。这也让我们习惯于寻找外援，补充各种营养素、服用衰老药物或补剂、尝试用外来手段清除体内垃圾——比如衰老细胞清除剂（Senolytics）。

但我们的身体，其实就自带很多与生俱来的抗衰能力。近期，美国宾夕法尼亚大学的研究团队发现了一种人体自带的Senolytic——DEL-1蛋白。它的水平不仅与老年人骨质疏松有关，更是我们老了以后能否守住一口好牙的关键[1]。

DEL-1：人体自带的衰老细胞清除剂

DEL-1是谁？简单来说，它是一种主要由血管内皮细胞生成的蛋白，主要活跃在骨髓和牙周组织这类需要维护和再生的地方，守护骨骼和牙齿健康。它的这些能力并非初次被发掘，早在2012年，同一研究团队就发现，DEL-1能抑制过度的炎症反应，并减少骨流失和牙周炎症[2]。

如今，团队在最新研究中发现了DEL-1更深层的作用：并非单纯抑制下游炎症，而是作为内部Senolytic，直接清除制造慢性炎症的上游——衰老细胞

骨骼和牙周之所以会老、会坏，关键因素之一是衰老骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）——这些细胞失去成骨能力，还会释放炎症信号，破坏骨骼微环境，导致年轻干细胞无法干活，骨质疏松、牙齿松动就找上门了。

图注：（A）DEL-1缺失时，小鼠股骨结构变稀疏，皮质骨变薄（Ct.Th），呈现典型骨质疏松；（B）衰老骨髓中，衰老标志物（p21，p53）和炎症因子（Il6等）的表达全面飙升。

DEL-1可以通过结合衰老细胞表面的β3整合素，激活一条长长的“β3整合素-CD73-腺苷-p38/BCL-2蛋白”信号通路，最终诱导衰老BM-MSCs凋亡，并被巨噬细胞吞噬。而即使健康细胞也可能表达β3整合素，但其CD73表达水平较低，无法被DEL-1有效上调，因此不会被轻易启动凋亡信号通路。

图注：DEL-1只清除衰老细胞（Annexin V-APC：识别并计数凋亡细胞；Fc：对照组；DEL-1-Fc：实验组）

随着衰老细胞被清除，它们散发的有害信号（衰老相关分泌表型）也随之停止，骨骼微环境恢复健康，年轻的干细胞得以正常发挥功能，专心造骨。

年龄偷走了DEL-1，如何补回？

既然靠DEL-1就能消灭衰老细胞，为什么我们还需要外源Senolytics？

问题就在于，DEL-1不会永远高效工作，它会随着年龄增长而显著减少，慢慢无力应对日益增多的衰老垃圾，这一现象在老年小鼠和老年人类中普遍存在。

不过，有希望的是，DEL-1的减少，可以通过直接补充来弥补：给衰老小鼠外源性补充DEL-1蛋白，就能显著减少超80%的衰老细胞，改善骨流失情况。而且还可以利用大环内酯类抗生素（如红霉素），重新激活体内生产力，提升老年小鼠自身产生DEL-1的水平。

图注：利用DEL-1蛋白或红霉素治疗，清除衰老细胞，实现骨再生（Fc：对照组；DEL-1-Fc：直接补充DEL-1蛋白组；ERM：红霉素治疗组；BPTES：衰老细胞清除剂阳性对照组）

注意，红霉素的激活抗衰效果目前仅在小鼠模型中成功验证，不能将红霉素作为抗衰老药物使用，滥用抗生素会导致耐药性等诸多严重风险。

但如果红霉素这类分子碰巧能打开上调DEL-1的通道，那么未来或许可以设计出更精准安全的“DEL-1特异性激活剂”，它们将不再承担抗生素的职责，而只专注于完成一件事：温和重启身体内随年龄静默的抗衰程序。

不止DEL-1，还有这些内源抗衰程序

DEL-1不是孤军奋战，我们体内存在一个衰老细胞清除团队，从识别、锁定到消灭，还有一些其它内源蛋白来辅助。

其中，CSF1（巨噬细胞集落刺激因子-1）可以给巨噬细胞充能，维持它们的生存、增殖与功能，保证清理效率[3]。不过和DEL-1类似，随着年龄增长，团队成员要么水平/活性下降，要么协同效率降低，例如衰老小鼠脾脏巨噬细胞表面接收CSF1指令的受体蛋白减少[4]，导致清理效率大打折扣，就让衰老细胞有机可乘。

图注：CSF-1与巨噬细胞表面的受体CSF-1R结合，就会激活细胞内部负责生存和增殖的信号通路。一旦切断这个信号，巨噬细胞就会发生凋亡。

除了清除衰老细胞，我们体内还有应对衰老的损伤修复程序。过去，修复衰老损伤似乎只能依靠外来的基因编辑或药物，但现在科学家发现，细胞自身就具备逆转衰老标志的潜力。

以DNA双链断裂修复为例，Ku70蛋白能像分子夹钳一样识别并修复DNA损伤。长寿蛋白SIRT1就能通过去乙酰化修饰，直接激活Ku70，增强它的DNA修复效能。通过支持SIRT1等调节因子，就可以增强细胞固有的基因组维护能力，从而减少细胞衰老[5]。

小结

面对衰老，我们并不是在“信赖高科技”和“信赖原生力”之间做非此即彼的选择。更现实的是，天生的防御系统（如DEL-1）会随年龄衰退，而外部手段则为我们提供了保养、修复甚至升级这套系统的可能。

关键在于，我们如何使用这些工具，如何组合搭配：有的精准清除衰老细胞；有的安抚改造这些细胞，让它们停止制造炎症；还有的则致力于滋养和重建健康的细胞微环境。

因此，单纯地向内求或向外求，或许都不是最好的抗衰方案。理想的策略，是读懂身体的内源抗衰方式，再用外部干预去激活、辅助这套系统。这种“内外合力、顺势而为”的科学策略，或许能让我们的抗衰大业更加事半功倍。

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参考文献