上海
2026年2月3日， 西安交通大学袁祖贻、吴岳、李铤团队 在Cell Metabolism上在线 发表 了文章Gut Microbiota-Derived Isovaleric Acid Alleviates Atrial Fibrillation by Suppressing GSDME-Dependent Pyroptosis，揭开了肠道微生物如何影响心房颤动发生发展的全新机制。研究人员通过对临床队列和多种动物模型的分析发现， 肠道共生菌活泼瘤胃球菌 （ R.gnavus ） 通过将食物中的亮氨酸转化为 异戊酸 （ IVA ），在预防房颤发生中发挥关键作用。
01 、 房颤患者的肠道特征
研究团队首先在临床样本中寻找线索，分析了包括发现队列和两个验证队列在内的多组患者样本。通过16S rRNA测序和宏基因组学分析，研究人员发现房颤患者与健康对照者在肠道微生物组成上存在显著差异。其中 R.gnavus 成为区分两组人群的关键 肠道菌种 。深入分析发现，房颤患者的血清中 IVA 水平明显降低，这种变化在三个独立队列中均得到验证。更令人关注的是， 血清 IVA 水平与房颤风险因素呈负相关 ，包括年龄、血清NT-proBNP水平和左心房前后径。研究还发现，IVA水平较低的导管消融术后患者，其5年内房颤复发风险显著更高。
02、移植R.gnavus改善AF症状
为了验证肠道微生物对房颤易感性的影响，研究团队构建了无菌小鼠模型。
无菌小鼠表现出 房颤诱发率增加、发作频率和持续时间延长 ，而通过与SPF小鼠共居恢复肠道菌群后，这些异常得到了改善。在给予血管紧张素刺激的无菌小鼠中，移植 R.gnavus 细菌显著抑制了房颤的易感性和发作持续时间，并改善了左心房结构和纤维化程度。研究人员还观察到， R.gnavus 移植抑制了左心房组织中 IL-6/JAK1/STAT3通路的异常激活 ，同时提高了血清中 IVA 的水平。在普通SPF小鼠中，无论是主动脉弓缩窄模型还是血管紧张素Ⅱ泵植入模型， R.gnavus 移植都表现出类似的保护作用。
03、R.gnavus产生IVA延缓AF进展
肠道细菌如何产生具有心脏保护作用的代谢物？研究团队进一步探索了这一过程。
研究人员 发现， R.gnavus 能够将饮食中的 亮氨酸转化为 IVA ，这一转化过程依赖于其独特的 vorC 基因编码的酶。当研究人员在培养基中添加亮氨酸时， R.gnavus 培养上清液中的 IVA 水平显著增加 ，而添加其他支链氨基酸则无此效果。为验证 vorC 基因的关键作用，研究团队构建了表达 vorC 基因的大肠杆菌工程菌株，该菌株在小鼠中 显著提高了血清 IVA 水平 。更重要的是，移植这种工程菌株的小鼠表现出 房颤易感性降低 ，左心房结构和纤维化程度得到改善。
04、IVA通过GPR109A受体减少心肌细胞焦亡
IVA 究竟如何保护心脏免受房颤的侵害 ， 研究人员 发现， IVA 能够 结合并激活心房心肌细胞表面的GPR109A受体 ，触发一系列细胞内信号变化。通过药物亲和反应靶点稳定性实验和分子对接模拟，研究人员确认了 IVA 与GPR109A受体之间的特异性结合 。这种结合激活了GPR109A受体，进而 抑制下游的cAMP/PKA/CREB信号轴 ，最终减少STAT3的磷酸化。STAT3信号的抑制阻断了 它向细胞核的转移以及与GSDME启动子的结合 ，从而抑制了GSDME的表达。
GSDME是细胞焦亡过程中的关键执行蛋白，这种细胞死亡方式伴随着炎症因子的释放，在房颤进展中起重要作用。研究团队发现，在房颤小鼠模型中， GSDME的表达明显上调 ，而使用腺相关病毒载体递送的shRNA敲低GSDME，则能显著降低房颤的易感性。细胞实验进一步证实，使用CCCP等焦亡诱导剂处理的心肌细胞表现出明显的焦亡特征， IVA 预处理可以有效抑制这一过程 。在分子水平上，IVA处理抑制了IL-6诱导的STAT3磷酸化和GSDME的激活，阻断了心房心肌细胞的焦亡过程。
05、房颤患者心房组织焦亡水平增加
研究团队还从基因表达综合数据库中获取了人类心房组织的单细胞RNA测序数据，以验证实验室发现的临床相关性。分析结果显示，房颤患者的心肌细胞中 IL-6通路活性增强 ，同时GSDME表达与JAK1、STAT3等信号分子呈正相关。研究团队进一步在内部建立的房颤患者队列中进行了验证，结果显示 房颤患者心房组织中pSTAT3和GSDME的表达显著上调 ，且两者在细胞核内存在共定位。更重要的是， 心房组织中的 IVA 水平与IL-6、pJAK1、pSTAT3和GSDME的表达呈负相关 ，为实验室发现的机制提供了临床支持。
这项研究首次将肠道菌群、代谢产物和房颤通过明确的分子机制联系起来。这些研究结果为延缓房颤进展的药物研发提供新的思路。调节肠道菌群可能成为预防和治疗房颤的新策略。
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00548-0
制版人： 十一
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