OX40肿瘤失利后，自免也面临惨淡收场

▎追溯

当年在肿瘤领域红极一时的OX40激动剂，因疗效不佳，以及潜在毒性问题，最终被迫放弃。

后续阻断剂在自免领域看到初步疗效，OX40又在自免领域重新燃起希望。2021年6月，安进与协和麒麟签署合作协议，共同开发用于治疗中重度特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的rocatinlimab。根据协议，安进支付了4亿美元预付款，并承诺最高可达8.5亿美元的里程碑付款。根据终止协议，协和麒麟将重新获得rocatinlimab的全球权益，包括监管申报和未来商业化权利。

而在 2026年1月30日，美国生物技术巨头安进公司（Amgen Inc.，NASDAQ: AMGN）与日本制药企业协和麒麟株式会社（Kyowa Kirin Co., Ltd.）今日联合宣布，双方已正式终止关于抗OX40单克隆抗体rocatinlimab（KHK4083）的开发与商业化合作协议。

其实对于OX40，我在先前文章中有过分析，当年在做OX40的时候，其激活属性其实很难被完全抑制，也就是说即便是阻断剂，也可能激活OX40信号通路，尤其在Fc具备效应作用的时候更为明显，即便将Fc所有效应作用去除，高浓度下，依然会引进OX40信号的激活。从抗OX40单克隆抗体rocatinlimab（KHK4083）临床中我们也可以明确找寻相关证据。

Rocatinlimab（KHK4083）作为协和发酵麒麟研发的抗OX40全人源单抗，是一款具有ADCC作用的阻断型OX40抗体。但其副作用明显，与安慰剂相比，在第16周时，所有rocatinlimab的EASI评分均出现显著的最小二乘平均百分比下降。在双盲期内，接受rocatinlimab治疗的患者中最常见的不良事件是发热（36[17%]）、鼻咽炎（30[14%]），寒战（24[11%]人员），头痛（19[9%]），溃疡（15[7%]）和恶心（13[6%]），未发生患者死亡。

可以看出接受Rocatinlimab（KHK4083）治疗的患者中有一部分发生了发热等副作用，在一定程度上可以说明，OX40抗体，还是有一定的系统性激活作用。因为其作用机制中存在这样的隐患，虽然其增强了ADCC，想要去消耗T细胞，但是不排除也同样给OX40提供了一定交联信号，使得T细胞在一定程度上得到激活，从而引发发热，寒战，炎症等副作用。

OX40曾经在自免中确实给人新的希望，而且作为重要的T细胞二级信号，对于T细胞的活化也至关重要。

返回头来说，如果没有Dupixent（度普利尤单抗）我相信OX40阻断剂也好，还是OX40L阻断剂（Amlitelimab（OX40L 单抗））也好，都有上市的可能，但因为Dupixent优异的疗效，使得二者相对惨淡，其中OX40阻断剂表现更差。 在我公众号中，还曾一度认为OX40L可能会是自免后续重要的靶点，多篇文章也提过为什么自免领域OX40不如OX40L。

在赛诺菲2025年的报告中，停掉了Amlitelimab（OX40L 单抗）的斑秃（Alopecia Areata）、乳糜泻（Celiac Disease）和系统性硬化症（Systemic Sclerosis）的2期开发，2025年10月还终止了化脓性汗腺炎的2期开发。但在AD适应症上，赛诺菲还在积极推进。

在 COAST 1 中，关键终点于第 24 周测定。对于美国及其参考国家，主要终点为：达到经验证的特应性皮炎总体评估量表（vIGA-AD）评分为 0（清除）或 1（几乎清除），且较基线下降 ≥2 分的患者比例。对于欧盟、欧盟参考国家及日本，共同主要终点包括：达到 vIGA-AD 0/1 且较基线下降 ≥2 分的患者比例，以及湿疹面积与严重程度指数总分（EASI）改善 ≥75%（EASI-75）的患者比例。

以下为总结数据：

2b期数据：

IGA评分，治疗组 22.1% 和 45.5%患者在第16周和第24周达到 IGA 0/1（完全清除/基本清除），而安慰剂组患者对应的这一比例为5.1%和11.4%（P=0.0022和P<0.0001）。关于EASI-75评分，在接受相同剂量治疗的患者中，治疗组分别有40.3%和54.5% 患者在第16周和第24周达到EASI-75，而安慰剂组的这一比例为11.4%和17.7%（均P<0.0001）。2b期EASI-75的16周数据跟dupilumab（IL-4Rα抗体）相当 ，IGA 0/1的16周数据要差。

以上表格为16周数据。

Amlitelimab的24周数据完全不及度普利尤单抗16周数据。

在SHOREⅢ期研究中，amlitelimab联合外用局部治疗在第24 周达成了所有主要终点和关键次要终点；其疗效在整个治疗期间持续增强，部分患者最早在第 2 周即出现改善。

在COAST 2Ⅲ期研究中，amlitelimab在美国及美国参考国家人群中，以vIGA-AD 0/1为主要终点显示出具有统计学意义的疗效，并从治疗起始阶段即验证了每 12 周一次（Q12W）给药的可行性，进一步确认了COAST 1的研究潜力；但在欧盟及欧盟参考国家人群中评估的共同主要终点未达到统计学显著性。

基于整体数据结果，赛诺菲（Sanofi）将推进amlitelimab 的全球监管申报。

其实，如今更新的，SHORE study和COAST 2 study，疗效也并不惊艳。

从目前的自免药物来看，临床本身波动是非常大，可能同一个药物，不同临床都会有不小的波动，但目前来看，Dupi作为大分子药物在AD领域短时间内可能很难撼动。至于amlitelimab能否批准，我们拭目以待。

在OX40或者OX40L基础上构建的多抗，可能未来会面临极大的挑战。

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