TROP2靶向ADC药物Dato-DXd：临床前研究与初步临床进展解析

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗格局正随着精准医疗的发展不断革新。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）亚型因治疗手段有限、预后较差，成为临床亟待突破的难点。抗体偶联药物（ADC）凭借“靶向递送细胞毒性药物”的独特优势，为这类患者带来了新的治疗希望。Dato-DXd作为一款针对滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的新型ADC，通过优化的药物设计和显著的临床活性，逐步成为乳腺癌治疗领域的研究热点。本文将系统解析其临床前药理学特征与初步临床应用进展，为临床实践提供参考。

Dato-DXd的临床前研究基础

（一）药物化学组成与设计优势

ADC的治疗效果取决于抗体、连接子和细胞毒性载荷三大核心组件的协同作用，Dato-DXd在各组件设计上均体现了精准靶向与安全高效的平衡，其抗体部分为靶向TROP2的人源化IgG1单克隆抗体。TROP2作为一种跨膜糖蛋白，在正常上皮组织中低表达，而在乳腺癌尤其是TNBC中高表达，且其表达水平与不良预后密切相关，成为理想的肿瘤治疗靶点。细胞毒性载荷采用一种新型拓扑异构酶I抑制剂DXd。连接子则为血浆稳定的可选择性切割四肽链（Gly-Gly-Phe-Gly），该连接子在血液循环中保持稳定，在肿瘤细胞内可被溶酶体组织蛋白酶B特异性切割，实现载荷的精准释放。此外，Dato-DXd的药物抗体比率（DAR）为4:1，既保证了抗肿瘤活性，又维持了良好的药代动力学稳定性。

（二）作用机制与药效学特征

Dato-DXd兼具ADC药物的靶向性与杀伤性，实现了二者的协同统一。静脉输注后，药物通过Fc受体介导的跨细胞转运穿过血管内皮屏障，与肿瘤细胞表面的TROP2特异性结合，形成ADC-抗原复合物。该复合物经受体介导的内吞作用进入细胞，在溶酶体酸性环境中，连接子被蛋白酶切割，释放出DXd；DXd进入细胞核后，通过抑制拓扑异构酶I活性，稳定DNA拓扑异构酶I-DNA切割复合物，阻止DNA链重新连接，导致DNA断裂和肿瘤细胞凋亡。

值得注意的是，Dato-DXd具有“旁观者效应”，释放的DXd可穿透细胞膜扩散至周围TROP2阴性肿瘤细胞，有效克服肿瘤异质性带来的治疗抵抗。在TROP2阳性与阴性细胞混合构建的异种移植模型中，Dato-DXd不仅能抑制TROP2阳性肿瘤生长，还能通过旁观者效应杀伤邻近阴性细胞，而对纯TROP2阴性肿瘤无明显活性，证实了其靶向依赖性杀伤特征。

（三）药代动力学与安全性特征

药代动力学研究表明，Dato-DXd在体内具有良好的稳定性，血浆中游离DXd水平极低，主要以完整ADC形式循环。其消除主要通过胆汁和粪便途径，代谢转化有限，半衰期适合每3周给药一次的治疗方案。并且Dato-DXd的连接子稳定性高，21天内仅约5%的载荷释放到血浆中，这一优势大幅降低了全身毒性风险。

临床前安全性评价显示，Dato-DXd在临床相关剂量下主要表现为轻度胃肠道毒性和血液学毒性，而此类不良反应在临床中已有成熟的管理措施。

Dato-DXd的初步临床研究进展

（一）Ⅰ期临床研究：剂量探索与初步活性

首个人体Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究为Dato-DXd的临床应用奠定了基础。该研究分为剂量递增和剂量扩展两部分，共纳入180例晚期或转移性实体瘤患者，其中包括HR+/HER2-乳腺癌（41例）和TNBC（44例）患者，给药剂量范围为4-8mg/kg，每3周一次。

结果显示，6mg/kg剂量组表现出最佳的获益-风险比，被确定为推荐扩展剂量。在HR+/HER2-乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到26.8%，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月。值得注意的是，治疗反应与TROP2表达水平无相关性，部分TROP2低表达患者也能获得临床获益。

（二）Ⅲ期临床研究：疗效确证与临床定位

TROPION-Breast01研究作为一项关键Ⅲ期临床试验，进一步验证了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。该研究纳入732例经内分泌治疗和至少一线化疗后进展的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，按1:1随机分配至Dato-DXd组和化疗组。主要研究终点结果显示，Dato-DXd组的中位PFS延长至6.9个月，而化疗组为4.9个月（HR=0.63，P<0.0001），9个月和12个月的PFS率分别为37.5% vs 18.7%和25.5% vs 14.6%。ORR方面，Dato-DXd组达到36.4%，高于化疗组的22.9%（OR=1.95，95%CI：1.41-2.71），其中Dato-DXd组出现2例完全缓解，而化疗组无完全缓解病例。

安全性方面，Dato-DXd组的3级及以上TRAEs发生率（20.8%）低于ICC组（44.7%），最常见的TRAEs为恶心和口腔炎，而化疗组以中性粒细胞减少为主。特殊关注的不良反应包括间质性肺病（ILD）/肺炎（3.3%）、输液相关反应（19%）和眼部表面事件（36%-42%），多为轻度至中度，通过预防性措施和对症处理可有效管理。该研究结果支持Dato-DXd作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者经治后的治疗选择。

讨论与展望

Dato-DXd通过精准的靶向设计、高效的细胞毒性载荷和稳定的连接子结构，在临床前研究中展现出显著的抗肿瘤活性和可管理的安全性。初步临床数据证实，其为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的PFS获益和更高的客观缓解率，为经治晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。未来，随着研究的深入，仍需要开展更多研究来解决ADC的耐药性和不良事件问题，进一步探索ADC与个体化治疗策略的联合应用，并结合新型药物，为乳腺癌患者提供更有效的治疗方案。

审批编号： CN-176711

审批日期：2027-1-29

本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。

参考文献

Di Lauro V, Rizzo A, Tafuro M, et al. Datopotamab deruxtecan: rational strategies, novel advancements, challenges, and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2025;140:103023.

编辑：Sineike

审校：Elan

排版：Ben

执行：Atai

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