胃癌治疗进入 “制导导弹” 时代！HER2、CLDN18.2 这些 “肿瘤身份证” 要读懂

摘要：胃癌，这个全球高发的“沉默杀手”，常常一发现就是晚期，让人措手不及。但别灰心，现代医学已经进入“精准打击”时代！科学家们找到了许多像 HER2、PD-L1、MSI、CLDN18.2 这样的“肿瘤身份证”（生物标志物），能帮我们为不同的胃癌“分型”，并匹配上像 曲妥珠单抗、帕博利珠单抗、佐贝妥昔单抗 这样的“制导导弹”（靶向/免疫治疗）。这篇文章，我就带你一起盘点这些改变游戏规则的“身份证”和“新武器”，聊聊检测路上的“绊脚石”，并展望充满希望的未来。

第一部分：胃癌检测的“昨日与今日”‍

过去，医生主要依靠病理分型（比如劳伦分型）和传统肿瘤标志物（如CEA、CA19-9）来诊断胃癌，它们对手术和化疗有指导意义，但在指导更精准的靶向或免疫治疗上，信息量就远远不够了。

进入21世纪，局面彻底改变。随着分子生物标志物的发现，胃癌治疗进入了“个性化”时代。从2010年首个靶向药曲妥珠单抗获批用于HER2阳性胃癌开始，PD-L1、MSI等标志物相继登场，让免疫治疗成为可能。就在去年（2024年），针对CLDN18.2的新药也在多国获批，为更多患者带来了曙光。这张时间图清晰地展示了这场变革的历程：

图1：胃癌检测的重要里程碑时间线

第二部分：四位“明星”标志物，如何指引治疗？

目前，有四位“明星”标志物已经稳稳扎根于临床，成为制定治疗方案的“导航仪”。

1.HER2：开启靶向治疗的“先锋”‍

大约20%的胃癌患者存在HER2过表达或扩增。检测方法主要是免疫组化和原位杂交。如果结果是IHC 3+或IHC 2+且ISH阳性，就被定义为HER2阳性。对于这类患者，在化疗基础上联合曲妥珠单抗，已成为一线治疗的金标准，能显著延长生存期。即便后续治疗失败，还有德曲妥珠单抗这样的新型抗体药物偶联物可以接力。

2.PD-L1 & MSI：免疫治疗的“通行证”‍

我们的免疫系统本来能识别并清除癌细胞，但狡猾的肿瘤会通过表达PD-L1蛋白来“踩刹车”，抑制T细胞的攻击。通过检测PD-L1的联合阳性分数，可以预测患者能否从帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂中获益。

另一个重要的免疫治疗标志物是微卫星不稳定性。大约10%的胃癌存在错配修复功能缺陷，导致细胞DNA修复能力瘫痪，产生大量突变，这类肿瘤对免疫治疗异常敏感。因此，无论PD-L1表达如何，MSI-H/dMMR的患者都可能从免疫治疗中获益，这甚至催生了首个“不限癌种”的FDA加速批准。

3.CLDN18.2：胃癌治疗的“新靶点”‍

Claudin 18.2是一种正常情况下只存在于胃黏膜上皮细胞紧密连接中的蛋白。当细胞癌变、紧密连接被破坏时，它就会暴露出来，成为理想的靶点。针对它的单抗佐贝妥昔单抗，在两项大型三期临床试验中，联合化疗为CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃癌患者带来了明确的生存获益，并于2024年在日本和美国相继获批。

下图汇总了这些关键标志物涉及的信号通路和对应的靶向药物，一目了然：

图2：胃癌关键分子改变、信号通路及靶向治疗

第三部分：未来之星与“潜力股”‍

除了上述四位“明星”，科研舞台上还有不少“潜力股”正在崭露头角。

比如MET和FGFR2，它们的扩增或过与较差的预后相关。针对MET的靶向药赛沃替尼在临床试验中，对MET扩增的晚期胃癌患者展现了高达50%的客观缓解率，前景令人期待。

另一个有趣的概念是HER2低表达。过去我们只关注HER2阳性和阴性，但现在发现，那些IHC 1+或2+/ISH-的“HER2低表达”患者，也可能从新型抗HER2疗法中获益，这正在打破传统的二分法。

此外，像EB病毒感染状态、肿瘤浸润淋巴细胞的多少和构成，都可能成为预测免疫治疗效果的“风向标”。一些早期研究显示，EBV阳性的胃癌患者接受免疫治疗，有效率可能非常高。

第四部分：现实挑战与破局之道

理想很丰满，但现实中的检测之路仍有不少“沟坎”。首先，组织活检作为金标准，有创、昂贵，且一块小组织难以代表肿瘤全貌，存在肿瘤异质性问题。其次，检测方法本身有局限，比如免疫组化判读依赖病理医生的经验，主观性强；而二代测序虽然全面，但成本高、出结果慢。再者，许多新兴标志物缺乏统一的、经过临床验证的诊断临界值，导致不同研究结果难以比较和应用。

面对这些挑战，科学家们正在多管齐下，寻找破局点：

液体活检：抽一管血就能分析循环肿瘤DNA，无创、便捷，还能动态监测，是未来一大趋势。

人工智能辅助：让AI学习病理图像，辅助判读免疫组化结果，甚至直接从常规染色切片中预测MSI状态，能减少主观性，提高效率和一致性。

多重免疫组化：一张切片上同时检测几十种蛋白，能更精细地描绘肿瘤的免疫微环境全景图，为更复杂的联合治疗提供依据。

联合治疗策略：既然肿瘤异质性强、容易耐药，那就“多管齐下”。比如，将抗HER2靶向药与抗PD-1免疫药联合，已经在临床试验中显示出更强的疗效，这种“组合拳”思维是未来的重要方向。

这张图概括了当前的挑战与未来的解决方案：

图3：生物标志物检测与治疗的挑战及未来方向

结语

回望过去十几年，精准医疗已经深刻改变了胃癌的治疗版图。从HER2到CLDN18.2，我们手中的“武器”越来越丰富，也越来越精准。尽管在检测标准化、克服肿瘤异质性等方面仍有难关，但液体活检、人工智能、联合疗法等新技术的涌现，让我们有理由保持乐观。这条路的核心，就是为每一位患者找到最适合他肿瘤特性的治疗方案。未来，随着更多“潜力股”标志物被验证，随着检测手段越来越聪明便捷，战胜胃癌的希望，正在一步步照进现实。

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