NAR丨张少兵团队发现核受体识别靶基因的一套新的组合密码

近日，首都师范大学张少兵教授领导的研究组在国际生物学期刊Nucleic Acids Research上发表了题为A new set of combinatorial dimeric codes for nuclear hormone receptor-target gene specificity的研究论文，发现核受体识别靶基因的一套新的组合密码。

核受体是直接感知荷尔蒙（也叫激素）和维生素信号的重要蛋白因子，感知荷尔蒙或维生素后，每种核受体开启或者关闭一组独特的靶基因，从低等动物如水母到人类，都有核受体，核受体发挥功能的方式相同或相似。人类体内有48种核受体，开关48组靶基因，分别执行有性生殖、胚胎发育、肌肉和骨骼生长、内分泌、营养代谢、泌尿、免疫、神经等活动，关系到人体健康的方方面面。如果荷尔蒙失调或者核受体突变，就会造成不孕不育、癌症、过敏、肥胖、糖尿病、血管栓塞等疾病。

48种核受体就像48把钥匙，但是，48把钥匙的钥匙齿都相同或很相似，是一个名为P-box的α螺旋结构；48组靶基因上有锁锁住，锁的锁芯也相同或很相似，是靶基因DNA上一段序列为AGGTCA的顺式响应元件。那么，问题就来了，钥匙齿都一样，锁芯也相同，48个核受体是如何分别开锁48组靶基因的？这是核受体领域的两个核心科学问题之一。从1980到1995年，国际上不少生物学家，如P. Chambon、R. Evans、C. Glass、F. Rastinejad、P. Sigler、K. Yamamoto等，都深入研究过这个问题，找到了该问题的部分答案：二聚化规则，简单来说，靶基因上一般有两把锁，两把锁的锁芯虽然相同，但是，按照同向（DR）、对向（IR）、反向（ER）排列并间隔0到5个单位的距离，组合成18把“同心锁”：DR0至5，IR0至5，ER0至5；同样，核受体这把钥匙也不是单独工作的，特定的两把钥匙的钥匙柄能相互咬合，导致两把钥匙齿的方向和距离不同，组合成“鸳鸯钥匙”，特定的鸳鸯钥匙恰好能开启特定的同心锁（图1）。但是，至少有48把鸳鸯钥匙，同心锁只有18把，同心锁的数量显然不够，另外，有的鸳鸯钥匙能开几把同心锁，有的同心锁能被几把鸳鸯钥匙打开，因此，这个核心科学问题的大部分并没有被解决，困扰核受体领域长达30年之久。

图1. 人类的核受体和靶基因上AGGTCA序列的二聚化规则。金黄色的钥匙代表核受体，钥匙颈部的角度、长度不同，钥匙柄大小、形状也不尽相同，特定的两把钥匙的钥匙柄的形状刚好咬合，导致两把钥匙齿同向、对向、反向排列并间隔不同的距离；同理，靶基因的同心锁的锁芯也同向、对向、反向排列并间隔不同的距离（黑色箭头），恰好能被特定的鸳鸯钥匙打开。为简明扼要起见，图中只描绘了与DR0、DR5、IR0、IR5、ER0、ER5匹配的钥匙，并有省略、简化、近似。

张少兵研究组先前发现，模式动物线虫的HNF4α家族的两个 核受体NHR-49和NHR-79打开负责燃烧脂肪的靶基因。本次研究通过系统严谨的分子遗传学和生物化学实验，发现NHR-49和NHR-79也二聚化，形成一把鸳鸯钥匙，打开靶基因上的一把同心锁，这把同心锁是两个GACTAC锁芯对向排列并间隔3个距离（IR3）。GACTAC是个全新的锁芯，完全不同于AGGTCA锁芯，但是，NHR-49、NHR-79、以及人HNF4α核受体的钥匙齿（P-box）具有意想不到的可塑性，齿纹能够调整，精准契合GACTAC这种锁芯，打开靶基因（图2）。研究还发现，其它基因中也广泛存在由GACTAC锁芯组成的IR0至6、DR0至6、ER0至6同心锁，并且，DR0和DR6这两把同心锁被NHR-49和未知核受体组成的鸳鸯钥匙打开（图2）。这些结果表明，GACTAC组成了21把新的同心锁，给“同心锁的数量不够”这个核心科学问题提供了一套新的解决方案。

图2. GTAGTC组成21把新的同心锁。NHR-49与NHR-79组合成的鸳鸯钥匙识别其中的IR3同心锁，打开燃烧脂肪的基因。NHR-49和两个未知的核受体组成的鸳鸯钥匙也识别DR0和DR6同心锁，打开被锁住的其它基因。

“在研究之初，我们预计是15把AGGTCA同心锁中的一把锁住了燃烧脂肪的基因，出乎意料，是21把全新的锁中的一把，而且，人的核受体的P-box也识别这把新锁，这正是原创科研的魅力所在，英文称作serendipity，好比书法中的无意于佳乃佳之妙”，张少兵教授接受采访时如此说。他又说：“这个发现开创了核受体转录调控功能和靶基因鉴定研究的新局面，同时也暗示核受体的很多靶基因以前并没有被找到，这将会加深对核受体生理功能和相关人类疾病的机制的理解，我们已经开始在人细胞系中测试新的同心锁（顺式元件）及其对脂代谢的调控作用”。

张少兵教授为该论文的通讯作者，研究组的三名硕士研究生王新、邱依婷、牛灏萱为共同第一作者，博士生刘孟菲、谭舒心参与了研究，

论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkag058

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