Sci Transl Med丨李辉团队开发First-in-class小分子药物靶向微管结合蛋白AVIL治疗脑胶质瘤

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的神经系统恶性肿瘤，仅在美国每年就有约 12,000 例新发病例，全球报告病例超过 30 万例。尽管进行了长达 50 年的深入研究 , 手术、放疗和化疗取得了进展，但胶质母细胞瘤患者的生存率仍然很低，总体生存率几乎没有改善 , 诊断后平均生存期约为 15 个月。目前，唯一常用的治疗方法是替莫唑胺联合放疗，但与单独放疗相比，替莫唑胺只能使患者的生存期延长 2.5 个月。 因此 ，开发新型疗法和探索新的药物 靶点和治疗手段 是亟待解决的关键问题。

美国弗吉尼亚大学医学院李辉实验室 深耕融合基因领域，作者 从 儿童横纹肌肉瘤 融合基因 MARS-AVIL 意外发现胶质母细胞瘤 癌基因AVIL( 一种钙调节肌动蛋白结合蛋白—— A dvillin (AVIL ) ， 并作为 驱动 癌基因发挥作用 ) 。 肌动蛋白结合蛋白通常被认为难以成药，因为它们缺乏常见的靶向结构、结合口袋和活性位点， 然而， 李辉团队的实验结果论证了小分子靶向AVIL的可行性，并证明了其在体外和多种GBM体内模型中的有效性，为进一步开发该化合物及其衍生物作为GBM的靶向疗法铺平了道路。 近日，该研究成果

A first-in-class small molecule inhibitor targeting AVIL exhibits safety and antitumor efficacy in preclinical models of glioblastoma

文章中分析了中国 CGGA 和 美国 TCGA 数据 库的 AVIL 基因 , AVIL 表达水平升高均与不良临床预后相关。免疫组织化学结果也显示，与非肿瘤组织、 II 级胶质瘤和 III 级胶质瘤相比， GBM 中 AVIL 的表达水平更高。抑制 AVIL 基因表达可抑制 肿瘤 的生长。

AVIL 是 Gelsolin/Villin 家族成员 ， 能 调控肌动蛋白丝的重组 ， 沉默 AVIL 会降低细胞迁移，过表达 AVIL 时 细胞迁移 能力增强 。 AVIL 通过结合 F- actin 表现出肌动蛋白切割、成核和束集 的 活性 , 调节肌动蛋白动力学，从而促进细胞迁移和细胞骨架重组。 作者构建了 AVIL 结构域突变细胞株，对肿瘤形成能力都有不同程度的影响。

AVIL 能够激活 FOXM1-LIN28B 通路。 FOXM1 是转录因子，对细胞增殖至关重要 ， 它在大多数人类癌症中异常表达，并且与不良预后相关，因此被评为 2010 年度分子。 现有的 FOXM1 或 LIN28B 小分子抑制剂毒性 较大 ，通常缺乏特异性， 而且 由于其穿透血脑屏障的能力较差， 限制了 用于胶质母细胞瘤的治疗 。 AVIL 在 正常组织 表达 很低 ， Avil 敲除小鼠 中 未观察到行为或组织学异常。因此有可能成为毒性有限的治疗靶点 。 A VIL 抑制剂 能够高效穿透血脑屏障，通过 调控微管蛋白动力学 ，阻断肿瘤细胞的侵袭和分裂，显著延长 GBM 小鼠模型的生存期。 文章中 涵盖 了 AVIL 抑制剂的特异性和 作 用机制 ，分析了 药代、毒理、安全性等核心 关键 数据 。

总之，在这个长达 1 0 年的研究工作中，李辉团队发现了神经胶质母细胞瘤驱动癌基因 AVIL ，且开发了靶向 AVIL 的 F irst-in-class 小分子抑制剂。新靶点、新机制。 在多种胶质母细胞瘤体内模型中均显示出疗效，包括皮下 和颅内 U87 胶质瘤细胞系 异种移植瘤、 CT2A 小鼠胶质瘤细胞系 同源颅内肿瘤、 胶质瘤干细胞 GSC 颅内异种移植瘤、 患者来源异种移 植 PDX 模型 , 以及对替莫唑胺 TMZ 敏感和耐药的皮下和颅内 原位 PDX 异种移植模型。 重 要的是，AVIL小分子抑制剂可以穿过血脑屏障，并且可以口服给药。多种动物模型中显示出疗效外，没有观察到任何组织水平的毒性或异常，也没有观察到血常规指标 和肝肾功能 的异常 ，也不影响繁殖生育 。即使在每日 200 mg/kg 的最大剂量下连续给药 一周 ，也没有观察到对动物体重有任何影响。 AVIL 小分子 抑制剂 是治疗胶质母细胞瘤 G BM 的 First-in-class 药物。

弗吉尼亚大学病理系研究助理教授谢仲秋为本文第一作者，弗吉尼亚大学李辉教授为本文通讯作者。李辉教授是弗吉尼亚大学病理系冠名杰出教授，弗吉尼亚大学国家综合癌症研究中心项目负责人， 弗吉尼亚大学 RNA 科学与医学中心主任。文章中此小分子已获 全球 专利，期待早日 上临床， 为胶质瘤患者和家属带来福音。

论文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.adt1211

制版人： 十一

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