Cell Rep丨乳酸转运抑制剂通过促进RIG-I的乳酰化修饰及其细胞核转位抑制PARP1介导的DNA损伤修复

旺盛的新陈代谢是肿瘤快速增殖 和 转移的物质基础。乳酸作为 有氧糖酵解（ Warburg 效应 ） 的 主要 代谢产物， 能够 通过 乳 酰 化修饰 调控 底物 蛋白 的功能， 进行 影响细胞 的 免疫 应答 、代谢 和 增殖等生理 过程 。 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌（ LUAD ）是 非小细胞肺癌（ NSCLC ） 中 最常见的组织学亚型。尽管近年来分子靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展， 但 NSCLC 患者仍普遍 面临 耐药与复发问题， 其 预后改善 依然 有限。 因此， 深入 阐明 肺腺癌 的分子发病机制 ， 并 探索 新的治疗靶点，对 提高疗效和 改善 患者生存具有重要意义。

PARP1 在 DNA 单链和双链 损伤应答中发挥核心作用 ， 其功能异常与肿瘤、神经退行性疾病和代谢紊乱等多种 疾病 密切相关 。 PARP 抑制剂作为一类 重要的 靶向 治疗药物，在 BRCA1/BRCA2 缺失型肿瘤中表现出良好的临床 疗效 。然而，长期单一用药易 导致耐药 ，且在非 BRCA1/BRCA2 缺失的肿瘤类型中 效果 有限。目前，已有临床前研究探索 PARP 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用潜力 ，但其临床 转化 仍处于初步阶段。

作为 RIG-I 样受体（ RLRs ）家族 成员 ， RIG-I （视黄酸诱导基因 I ） 是固有免疫通路中的关键调控蛋白，主要通过识别病毒 RNA 并激活下游信号通路来发挥抗病毒免疫功能 。 除 在细胞质中 参与免疫调控外， RIG-I 在细胞核中也具有生物学功能，且其 表达水平与 多种肿瘤 预后密切相关。然而， RIG-I 在肺腺癌中 的 细胞核定位机制、 具体 生物学功能 及其 与预后的关 系 ， 仍有待进一步 阐明。

近日，北京大学生命科学学院郑晓峰教授团队在 C ell R eports 期刊发表了题为Lactylation-driven nuclear RIG-I promoted by lactate transporter inhibitor suppresses DNA damage repair through inhibiting PARP1 activity的研究论文 。本研究揭示了在肺腺癌中，乳酸转运通道抑制剂syrosingopine通过介导RIG-I的乳酰化修饰，促进其向细胞核转位，进而抑制PARP1酶活性及其下游DNA损伤修复途径的分子机制。

研究团队 首先通过生物信息学 及病理样本 分析发现 ， 肺腺癌 组织中 RIG-I 的 表达水平 低于癌旁组织，且 其低表达 与 患者预后不良呈正相关 。为 深入探究 RIG-I 在肺腺癌中 的作用机制，利用 免疫沉淀串联 质谱 技术证实 RIG-I 存在 乳酰化修饰，并通过位点突变 及 乳酰化修饰检测等 方法， 鉴定 出 第 518 和 657 位赖氨酸 是其 主要 的 乳酰化修饰位点 ；进一步实验表明， 乙酰转移酶 PCAF 能够促进 这些 位点的 乳酰化修饰。

通过使用 乳酸转运通道 MCT1 和 MCT4 抑制剂 syrosingopine （ 乙酯利血平， 传统降压药物） 抑制肿瘤细胞内乳酸外排， RIG-I 的 乳酰化修饰水平 显著 增强 。 乳酰化 修饰 的 RIG-I 通过与核转运蛋白 Importin8 相互作用 ， 从细胞质转位进入细胞核。在细胞核内 ， RIG-I 与 PARP1 结合 并抑制 其 核糖基转移酶 活性， 从 而抑制同源重组损伤修复效率。

基于上述发现 ， 即乳酸转运通道抑制剂 syrosingopine 可通过调控 RIG-I 乳酰化进而抑制 PARP1 活性，研究团队进一步探索了提升 PARP 抑制剂疗效的策略。 将 syrosingopine 与 PARP1 抑制剂 olaparib 联 合 使用 时 ， 两者在肺腺癌细胞及异源移植小鼠模型中表现出协同增强的抗肿瘤效果，并能有效抑制 PARP1 介导的 DNA 损伤修复过程 。

此外， 团队 比较 了 乳酸钠 与 syrosingopine 对细胞内乳酸浓度的影响 。结果显示， 乳酸钠 处理 使细胞内乳酸水平提 高 约 1.3 倍，而 s yrosingopine 则 能使细胞内乳酸浓度提升近 3 倍 。 结合下游表型 分析 ， 该研究 提示肿 瘤细胞内乳酸浓度及 乳酰化 水平并非始终 促进 肿瘤 进 展， 而是 存在 一个 最优阈值，过度累积可能 对肿瘤 产生不利影响。

综上所述， 本 研究 首次揭示 RIG-I 能够发生乳酰化修饰并参与调控 DNA 损伤修复 。 乳酰化修饰促进 RIG-I 向 细胞核 转位，通过 与 PARP1 相互作用抑制 其 活性 ，进而 降低 PARP1 介导的 DNA 损伤修复效率。 利 用 syrosingopine 促进 RIG-I 乳酰化修饰， 可 显著 增强 肺腺癌细胞 及肿瘤模型 对 PARP 抑制剂 olaparib 的敏感性。该研究不仅拓展了 关于 RIG-I 生理功能的认知， 也 为肺腺癌 的 临床 治疗 ，包括 syrosingopine “ 老药新用 ” 的抗肿瘤潜力 ，及其与 PARP 1 抑制剂 联合 使用 新策略 提供了理论基础 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116854

制版人：十一

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