《自然》：小鼠研究表明，心脏病的真正凶手可能在大脑里

信息来源：https://www.nature.com/articles/d41586-026-00261-0

当心脏病发作时，冠状动脉堵塞造成的直接损伤只是冰山一角。加州大学圣地亚哥分校的科学家在《细胞》杂志发表的最新研究揭示了一个令人震惊的真相，心肌梗死后大部分组织损伤实际上源于大脑的过度反应。通过迷走神经连接的心脏、大脑和免疫系统形成了一个致命的反馈回路，本该保护身体的防御机制反而成了压垮心脏的最后一根稻草。更重要的是，研究团队找到了阻断这条通路的方法，在小鼠实验中显著改善了心脏病发作后的预后。

这项由神经科学家维尼特奥古斯丁领导的研究改变了我们对心血管疾病的传统认知。心脏并非孤立存在，神经系统与心脏对话，免疫系统也与心脏对话。将所有这些系统整合起来研究，是理解疾病机制的关键一步。

从震中到扩散的连锁反应

心脏病发作就像地震，奥古斯丁这样比喻。它有一个震中，也就是焦点，然后向外扩散。一旦开始扩散，就会有大块组织坏死。当冠状动脉突然堵塞时，下游心肌失去血液供应，细胞迅速死亡。但这只是第一波损伤。

真正的麻烦从心脏向大脑发出求救信号开始。迷走神经是连接大脑和内脏器官的高速公路，平时负责监测心率、血压和消化等自动功能。心脏病发作时，受损组织释放的化学信号激活了迷走神经中的感觉神经元。这些神经元专门检测有害刺激，就像皮肤上的痛觉感受器一样，它们将心脏受损的信息传递给大脑。

纽约西奈山伊坎医学院心血管免疫学家卡梅伦麦卡尔平指出，几十年来我们都知道大脑和神经系统是心脏病发病机制、治疗和护理的关键组成部分。但这次研究第一次完整描绘了这条心脑轴的细胞和分子图谱。

大脑接收到警报后会激活交感神经系统，也就是战斗或逃跑反应。肾上腺素飙升，心率加快，血压升高。在面对外部威胁时，这种反应能救命。但在心脏已经受伤的情况下，过度激活的交感神经系统反而火上浇油。

免疫系统的错误攻击

更糟糕的是，大脑同时激活了免疫系统。加州大学洛杉矶分校心脏病专家卡利亚纳姆希夫库马尔解释说，当大脑收到机体受损的消息时，会激活免疫系统做出反应，对致病微生物发起攻击。这在感染或外伤时是正确的策略。但心脏病发作并不涉及需要杀灭的细菌或病毒。

心肌梗死造成的心脏损伤会因心脑免疫轴的激活而加剧。图片来源：Sevolod Zviryk/科学图片库

免疫细胞大量涌入心脏组织，释放促炎细胞因子和破坏性酶。它们本该清除死亡细胞并启动修复，但过度激活的炎症反应反而损伤了周围尚存活的心肌细胞。这就像消防队在扑灭火灾时不小心用高压水枪冲垮了相邻的建筑。

奥古斯丁团队通过在小鼠身上永久性阻塞冠状动脉来模拟心脏病发作。他们使用先进的神经追踪技术标记迷走神经中的不同神经元类型，发现了一个令人惊讶的现象。心脏病发作后，迷走神经中那些检测有害刺激的感觉神经元在受损心肌周围长出了新的神经突起，就像植物向阳光生长一样。

这些新生神经纤维与心脏受损区域建立了密切联系。它们持续向大脑发送损伤信号，维持着交感神经和免疫系统的高度激活状态。研究人员意识到，这个反馈回路正是心脏病发作后组织损伤不断扩大的关键机制。

阻断信号的治疗希望

关键实验来了。研究团队使用化学和遗传学方法选择性地抑制了这些感觉神经元。结果令人振奋，阻断这些神经元可以减少心脏组织的损伤和炎症，并稳定心率和节律。通过抑制它们可以迅速阻止损伤扩散，损伤就会变得非常非常小，奥古斯丁说。

具体数据显示，干预后小鼠的心肌梗死面积缩小了约40%，心脏功能显著改善，存活率明显提高。更重要的是，干预窗口相对较宽。即使在心脏病发作后数小时才阻断神经信号，仍然能够限制损伤扩散。

这个发现挑战了心脏病治疗的传统思路。目前的标准治疗专注于尽快恢复血流，通过溶栓药物或支架手术打开堵塞的血管。虽然这能挽救大量心肌，但对于那些血管重新开放后仍然持续的炎症损伤却束手无策。新研究提示，针对神经免疫轴的治疗可能成为重要的补充策略。

有趣的是，迷走神经刺激疗法已经在其他疾病中显示出前景。通过植入式装置向迷走神经发送温和的电脉冲，可以治疗癫痫、抑郁症和类风湿性关节炎等疾病。美国食品药品监督管理局2025年批准了SetPoint系统，这是一种可植入的迷走神经刺激装置，用于治疗自身免疫性疾病。

但心脏病的情况更复杂。研究表明，全面刺激迷走神经可能产生矛盾效应。迷走神经包含不同类型的神经纤维，有些传递感觉信息到大脑，有些则将指令从大脑传递到器官。笼统地刺激整条神经就像对整个乐队喊话，而我们需要的是对特定乐器给出精确指示。

从老鼠到人类的漫长之路

奥古斯丁团队的方法更加精准。他们识别出负责传递损伤信号的特定神经元亚型，并找到了选择性抑制它们的方法。这种精准靶向类似于使用激光手术而非大刀阔斧。在小鼠模型中，这种策略既减少了过度炎症，又不影响心脏的正常神经调节功能。

当然,从小鼠到人类还有很长的路要走。小鼠的心脏只有人类指甲盖大小，跳动速度是人类的十倍。它们的免疫系统和神经系统与人类有显著差异。许多在动物模型中看起来有希望的心血管疗法在临床试验中都失败了。

但这项研究的独特价值在于它揭示了一个基本的生理机制。心脑免疫轴不是小鼠特有的，而是哺乳动物共有的调节系统。早期研究已经显示，心脏病患者中交感神经过度激活与更差的预后相关。降低交感神经活性的药物如β受体阻滞剂是心脏病的基石治疗,虽然它们的机制与新研究不完全相同。

研究人员还在独立实验中验证了局部心脏交感神经去神经化能够减轻心肌炎症并改善心脏功能。这些证据从不同角度支持了神经系统在心脏病病理过程中的核心作用。

潜在的治疗策略可能包括多种途径。可以开发小分子药物,选择性阻断迷走神经感觉神经元上的特定受体。可以设计智能植入装置,实时监测心脏状态并提供精准的神经调控。甚至可能利用基因疗法,短暂抑制特定神经元的活性而不影响整体神经功能。

系统医学的新范式

这项研究的更深层意义在于它体现了系统医学的思维方式。传统医学倾向于将疾病归结为单一器官的问题。心脏病是心血管系统的毛病,癌症是细胞增殖失控,糖尿病是代谢紊乱。这种分类简化了诊断和治疗,但也可能忽视器官系统间的复杂相互作用。

心脏病的案例清楚展示了这种局限性。如果只关注冠状动脉和心肌细胞,就会错过大脑和免疫系统在病程中的关键作用。麦卡尔平评论说,这条神经免疫心血管轴发挥着至关重要的作用,理解它可能为多种疾病提供新的治疗思路。

类似的心脑轴机制可能存在于其他疾病中。慢性炎症性肠病、哮喘、慢性疼痛等许多疾病都涉及神经系统与免疫系统的异常相互作用。如果能够绘制出这些疾病的神经免疫回路图谱,并找到精准干预的靶点,可能开辟全新的治疗途径。

奥古斯丁强调,这种整合多个系统的研究方法也可以应用于其他疾病。随着神经影像技术、单细胞测序和计算建模等工具的进步,科学家现在有能力追踪跨越多个器官系统的复杂信号通路。这将推动从还原论向整体论的转变,从研究孤立部件向理解整个网络演进。

心脏病发作时,心脏向大脑呼救,大脑动员免疫系统响应,但这个本应保护的机制却变成了二次伤害的来源。问题的根源在于心脏向大脑传递的信号,希夫库马尔总结道。现在我们知道了这条信号通路的具体走向,阻断它可能为数百万心脏病患者带来新的生存希望。

从地震的震中到不断扩散的余震,从求救信号到过度反应的炎症,心脏病的故事比我们想象的更加复杂,也更加充满希望。当我们学会倾听心脏与大脑的对话,或许就能在这场生死攸关的对话中插话,改写结局。