ALS和FTD的新线索：有缺陷的蛋白质破坏了大脑的“刹车”系统

一项来自西北大学的新研究利用患者的神经组织和实验室培养的人类神经元揭示了一个关键疾病蛋白TDP-43如何驱动神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆（FTD）中神经细胞的过度活跃。

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这些发现不仅解释了为什么在ALS和FTD中神经细胞过度放电的长期谜团，还突出了一个有前景的新药物，可以减缓或预防疾病进展。

这些发现发表在自然神经科学上，论文标题为“依赖TDP-43的KCNQ2错误剪接触发ALS/FTD中的内在神经元过度兴奋性。”

ALS攻击脊髓的运动神经元，导致逐渐的虚弱和肌肉萎缩，全球约有35万人受到影响。FTD导致大脑额叶和颞叶萎缩，这些区域被认为控制个性、行为和语言。估计全球有120万到180万人生活在某种形式的FTD中。

虽然ALS和FTD有很大不同，但这两种疾病的一个一致但解释不清的特征是神经元过度兴奋，即神经元过于频繁和轻易地发放信号。

之前的研究发现，几乎所有的ALS病例和多达一半的FTD病例都有一个共同的标志性问题：蛋白质TDP-43从其正常位置——细胞核，移动到细胞质中，并干扰正常的细胞功能。

新研究发现，当TDP-43功能失常时，它会干扰KCNQ2通道的正常剪接，这个通道可以被视为一种“刹车”，通常可以防止神经元过度发放信号。没有这个刹车，神经元变得电活动过度（神经元过度兴奋）。表现出过度兴奋的ALS患者已被证明有更高的死亡风险，突显了其临床重要性。

研究作者设计、开发并测试了一种基因靶向药物，研究发现该药物可以修复实验室培养的人类神经元中的这一错误，从而恢复平衡并减少过度活动。

这种药物被称为反义寡核苷酸（ASO），一旦经过临床验证和批准，将通过直接注射的方式送入患者的中枢神经系统，类似于硬膜外麻醉。

西北大学范伯格医学院神经科学和神经病学的神经肌肉疾病部门副教授埃万杰洛斯·基斯基尼斯（Evangelos Kiskinis）表示：“通过使用ASO药物修复KCNQ2剪接错误，我们能够平静过度活跃的神经元，恢复神经元活动可能会减缓疾病进展。”

“我很高兴我们终于解决了一个长期以来的谜团，即为什么ALS/FTD中的神经细胞在死亡之前就已经过度活跃和受到压力。”

科学家们研究了患者和实验室培养的神经元，以及ALS和FTD的尸检脑和脊髓组织。基斯基尼斯表示，他们发现的缺陷是特定于人类的，在小鼠或大鼠模型中并不存在。

研究发现，KCNQ2 错误剪接更严重的患者其疾病发作更早，这使其成为预后或治疗反应的一个可能生物标志物，Kiskinis 说。

“我们的工作将疾病的两个核心特征——TDP-43 病理和过度兴奋性——连接成一个单一的机制通路，”Kiskinis 说。“这也指向了一个令人兴奋的新治疗靶点。”

Kiskinis 的团队目前正在开发基于识别这种错误剪接 KCNQ2 事件的生物标志物测试，这可能导致更早的诊断。

“我们对将这个 ASO 推向临床阶段感到兴奋，”他说。

其他西北大学研究的作者包括西北大学跨学科神经科学研究生凯莉·A·马歇尔，博士后研究员弗朗切斯科·阿莱桑德里尼，以及药理学系主任阿尔弗雷德·L·乔治博士。

更多信息： TDP-43依赖的KCNQ2错误剪接在ALS/FTD中触发内源性神经元过度兴奋，自然神经科学（2025）。 DOI: 10.1038/s41593-025-02096-w.

由西北大学提供

本故事最初发表于 医学快讯。