核酸药物注册申报策略及上市流程

继小分子化药、大分子抗体药之后，核酸药物正以“第三次制药浪潮”之姿席卷全球。治疗特性已被研究数十年，具有研发周期短、特异性高、不易产生耐药性等优势，从Leqvio开启的小核酸慢病治疗时代，到COVID-19疫苗验证的mRNA技术潜力，核酸药物正在重塑医药产业格局。

不同核酸药物类别靶向不同细胞分子

IND申报

IND申报的目标是获得监管机构批准，启动人体临床试验。其核心在于提供充分的非临床数据和合理的临床方案，以证明试验的潜在获益大于风险。

1.核心注册策略

• 明确监管路径：需根据药物性质确定申报类别。例如在美国，ASO通常由CDER按化药管理（提交NDA），而siRNA和mRNA通常由CBER按生物制品管理（提交BLA）。在中国，监管分类类似，需遵循相应的化学药品或生物制品注册要求。

• 沟通交流：在IND前与监管机构（如FDA的Pre-IND会议，中国CDE的II类会议）进行沟通至关重要，可就非临床研究充分性、临床方案设计（如起始剂量、爬坡策略）等关键问题寻求反馈与指导。

• 剂量选择：首次人体试验（FIH）起始剂量的确定通常基于最敏感动物种属的未观察到不良反应水平（NOAEL），并采用体表面积（BSA）或体重（BW）换算结合安全系数。对于核酸药物，需根据其药代动力学特点（如组织分布为主）和同类药物经验综合判断。

2.IND资料准备

需按照通用技术文档（CTD）格式提交。模块2的综述和总结部分，在中国IND申报时通常要求提供较详细的内容。模块3的药学资料需体现生产工艺、质量控制、稳定性研究的初步结果。关键批次（如毒理批、临床批）的批记录、分析方法验证数据是审查重点。

临床试验执行与数据整合

临床试验旨在系统评价药物的安全性、药代动力学和疗效。

1.临床试验设计考量

• 早期试验（I/II期）：重点评估安全性、耐受性、药代动力学和初步药效学（如靶标mRNA或蛋白的敲低效果）。剂量爬坡设计需谨慎，可参考已上市同类药物的经验（如Alnylam的siRNA药物多基于BW换算和药效学剂量确定起始剂量）。

• 关键试验（III期）：确证性临床试验需采用随机、对照设计，选择具有临床意义的终点。例如，Patisiran的III期研究（APOLLO）以改良神经病变损伤评分+7（mNIS+7）为主要终点，并成功证明了其相较于安慰剂的显著获益。

2.数据管理与标准化

采用临床数据交换标准协会（CDISC）标准（如SDTM、ADaM模型）进行数据标准化，已成为提升数据质量、加速全球监管审评（尤其是FDA）的重要实践。这有助于确保数据清晰、一致、可审查。

从BLA/NDA申报到上市

在完成充分的临床试验后，可提交上市许可申请。

1.NDA与BLA的核心差异

核心差异源于监管分类。化药类核酸药物（如ASO）提交新药申请（NDA），而生物制品类核酸药物（如siRNA、mRNA）提交生物制品许可申请（BLA）。两者在CTD格式上总体一致，但在具体模块（尤其是模块3药学部分）的技术要求上，BLA更侧重于生物制品的复杂性（如工艺表征、产品表征、免疫原性评估）。

2.申报策略与加速途径

• 上市申请前会议：与监管机构召开Pre-NDA/BLA会议，就申报资料准备、数据呈现、潜在问题等进行沟通，对顺利申报至关重要。

• 加速审批程序：针对严重或危及生命且未满足临床需求的疾病，可寻求突破性疗法、附条件批准、优先审评等加速通道。例如，FDA的实时肿瘤学审评（RTOR）项目允许分阶段提交资料，以加快肿瘤药物的审评速度。

3.上市后风险管理

获批上市后，需持续进行药物警戒，监测不良反应，履行上市后研究承诺（如长期随访、儿科研究），并管理任何生产工艺变更（需进行可比性研究并报备）。

监管框架虽在不断完善，但各国对核酸药物的分类和管理要求存在差异，这就要求研发企业必须具备全球视野和灵活的注册策略。CMC是核酸药物申报的重灾区。微源检测专注药物杂质研究，协助建立完整的杂质谱分析逻辑，科学阐述工艺杂质与降解杂质的控制策略。如您有相关药物杂质欢迎咨询！