新分子加速蛋白降解，为癌症免疫治疗提供新策略

细胞拥有一套非凡的“内务清理”系统：那些不再被需要的、有缺陷的或潜在有害的蛋白质，会被贴上一种分子标签，并在细胞的回收系统中被拆解分解。这一过程被称为泛素-蛋白酶体系统，对健康与生存至关重要。

在一项新发表于《自然·化学》杂志的研究中，一个国际研究团队识别出一类新的小分子——iDeg，能利用这套天然的泛素-蛋白酶体系统，加速清除一种名为IDO1的免疫调节酶。这一发现为药物研发引入了一个新概念，并有望改变在癌症及其他领域如何靶向那些“难以对付”的蛋白质的困局。

癌细胞如何欺骗免疫系统

大约130年前，癌症免疫治疗先驱威廉·科利（William Coley）将一种致命性的细菌混合物直接注射到一位癌症患者的肿瘤中。患者出现了高烧，但肿瘤奇迹般地完全消退了。利用免疫系统对抗癌症的癌症免疫治疗由此诞生。

我们的免疫系统能为我们提供全面的保护，抵御许多外来物质、细菌、病毒以及受损细胞。其工作原理很简单——区分“自我”和“外来”，或者说区分“健康”与“患病”。这项任务由一种称为T细胞的特殊白细胞完成。然而，癌细胞往往能从这张“网”中溜走。好在存在一种特殊的T细胞——细胞毒性T细胞，能借助高度敏感的受体识别恶性细胞表面的癌症特异性结构，并触发这些细胞的死亡。

尽管如此，癌细胞已经发展出多种策略来躲避细胞毒性T细胞，从而逃避免疫系统的清除。一方面，恶性细胞可以通过改变其表面具有癌症特征的结构，把自己伪装成健康细胞。另一方面，它们还可以通过使T细胞失活来“拖慢”免疫系统。为了达成这一目的，癌细胞会通过释放某些信号物质（如前列腺素）或代谢产物（如乳酸盐），来抑制T细胞的活性。此外，癌细胞还可以通过激活T细胞上的免疫检查点，从而减缓免疫应答，这些检查点在正常情况下用于防止免疫系统反应过度——也就是避免自身免疫应答。现代免疫治疗旨在对抗这些机制，并重新激活免疫系统。

使用检查点抑制剂的免疫疗法可以解除免疫系统中的那些保护癌细胞的“刹车”，并已被用于治疗多种肿瘤，例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和乳腺癌。然而，它们只能让一部分患者获益，并且会频繁出现耐药性。

IDO1与抑制剂

过去的一些临床前研究显示，将免疫检查点抑制剂与免疫调节酶IDO1的抑制剂联合使用，可显著提高疗效。IDO1在正常组织中几乎不存在，却在许多肿瘤中有很高含量。在肿瘤中，IDO1会将氨基酸色氨酸转化为犬尿酸原。这种代谢转变会通过减少细胞毒性T细胞的数量与活性来抑制免疫应答。

在新的研究中，研究团队在寻找新的IDO1抑制剂过程中，开发出了一种新的细胞检测方法：通过测量培养细胞中的色氨酸向犬尿酸原的转化，来衡量IDO1的活性。在对157,332种小分子进行筛选后，研究人员获得了多种机制各异、效力极强的抑制剂，其中包括许多直接的IDO1抑制剂。

然而，一项涉及数千名患者的晚期III期临床数据显示：将检查点抑制剂与传统IDO抑制剂联合使用，并不会带来临床上的效益。

研究人员虽然无法完全解释试验失败的原因，但他们发现许多已知的IDO1抑制剂实际上会增加IDO1蛋白质的含量，这反而会进一步增强对肿瘤的保护。因此，他们认为即使IDO1被抑制，但只要这种蛋白质本身存在于细胞中，就可以仅凭“存在”而发挥促癌作用。

从“抑制”到“降解”

在新研究中，研究人员识别出一类新的分子——iDeg（IDO1降解剂）。他们发现，iDeg与IDO1结合会诱发一种构象变化，使IDO1被标上泛素的标记。随后，被泛素化的IDO1会被E3连接酶CRL2KLHDC3识别，并被引导至蛋白酶体进行降解。

癌细胞（蓝灰色）通过IDO1促进色氨酸分解为犬尿酸原，从而使T细胞（灰色） 失活。iDeg（绿色） 与 IDO1结合，并促使细胞内的IDO1被降解，从而导致T细胞及免疫应答被重新激活。（图/Max Planck Institute）

这意味着，这些分子并非“发明”了一条新的降解路线，而是在更用力地按下细胞原本就具备的一枚“开关”。结果是：IDO1既被抑制，又被更高效地销毁了。因此，这种独特机制或许能够克服以往IDO1抑制剂的局限，并为增强基于检查点的免疫治疗开辟新途径。

这一发现的意义还不止于此，在另一篇后续发表的研究中，研究人员证明iDeg能抑制携带SKOV-3肿瘤的小鼠的肿瘤生长，从而延长其生存时间。

这项研究的思路远不止适用于IDO1——许多在稳定与不稳定状态之间循环的蛋白质，也可能拥有被低估的天然降解回路。研究人员表示，如果能学会如何放大这些回路，或许就能攻克那些长期以来被认为“无法成药”的靶点。

#参考来源：

https://www.mpg.de/26031452/0121-moph-strengthened-immune-defence-against-cancer-151445-x?c=2249

https://cemm.at/news/detail/boosting-the-cells-own-cleanup-new-molecules-accelerate-protein-degradation

https://www.nature.com/articles/s41557-025-02021-5

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