乳腺癌液体活检中ESR1突变分析

导语

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的主要诱因之一。约70%的浸润性乳腺癌表达雌激素受体（ER），内分泌治疗是该类型乳腺癌治疗的基石。然而，部分激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者在接受一线内分泌治疗后，常面临继发性耐药的临床困境。ESR1突变已被证实是这一耐药现象的关键机制，目前，通过液体活检检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的ESR1突变，已成为转移性乳腺癌患者分子监测的重要非侵入性手段。基于此，发表于《J Liq Biopsy》期刊的一项研究，通过分析大型ER+/HER2-晚期乳腺癌患者队列中ctDNA的ESR1突变频率、分布和临床影响，评估其作为预测生物标志物的潜力[1]。本文对该研究的主要成果进行梳理，以期为临床实践提供参考。

研究设计

该研究共分析了161例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的血浆样本，所有患者既往均接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗。使用两种下一代测序（NGS）检测组合进行ESR1突变分析，并将变异检测的灵敏度阈值设定为检测限（LOD）≤0.5%，以确保检测结果的可靠性。

研究结果

在分析的161例样本中，20例（12.4%）因LOD>0.5%不符合ESR1分析标准，剩余141例样本LOD≤0.5%，为有效样本。

突变基因分布

在141例有效样本中，PIK3CA是最常见的突变基因（45例，31.9%），ESR1突变紧随其后（41例，29.1%），TP53基因位列第三（39例，27.7%）。AKT1基因变异的检出率为2.8%（4/141）；PTEN基因变异的检出率为2.8%（4/141），其他基因变异占比为5.0%（7/141）。

ESR1主要变异类型

最常见的ESR1变异类型为p.(Asp538Gly)（53.7%，22/41），其次为p.(Tyr537Asn)（34.1%，14/41）和p.(Glu380Gln)（29.3%，12/41）。

基因共突变情况

总体而言，在141例有效样本中，17.7%（25/141）存在ESR1突变与其他基因的共突变；在41例ESR1突变病例中，16例（39%）仅检测到单一ESR1变异，12例（29.3%）检测到多重ESR1突变，25例（61.0%）同时携带其他基因突变，其中最常见的组合为ESR1与PIK3CA共突变（15/41），另有5例同时检测到ESR1、PIK3CA和TP53三种基因变异。

ESR1野生型病例突变情况

在100例ESR1野生型病例中，48例（48.0%）未检出任何突变，另外52例（52.0%）至少存在一种非ESR1突变，其中PIK3CA（25例）和TP53（32例）突变较为常见。其他基因变异情况如下：AKT1（3例）、SF3B1（1例）、BRAF（2例）、ERBB2（2例）、PTEN（3例）及KRAS（2例）。另有17例样本携带多重突变。

等位基因频率（VAF）分布

ESR1变异的中位VAF为1.46%（平均值为3.01%，范围0.21%至24.2%），其中81.4%的VAF低于5%，42.4%低于1%，32.2%低于0.5%。

通过液体活检检测ctDNA中的ESR1突变，以微创方式替代基于实体组织的基因分型实现肿瘤分子评估，有助于分析肿瘤克隆演化、早期识别耐药迹象，并为及时调整内分泌治疗策略提供依据，从而推动个体化治疗并改善患者预后。

该研究对161例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者样本的分析证实了ESR1基因突变检测的重要性。ESR1突变在符合条件样本中的检出率约为30%，与既往文献报道一致——既往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者，其ctDNA中ESR1突变检出率介于20%-40%之间。突变谱以p.Asp538Gly和p.Tyr537Asn为主，亦与大规模队列研究结果相符。

值得关注的是，该研究中共突变发生率较高，尤其在ESR1突变病例中，超过60%伴有PIK3CA或TP53等基因变异。这提示多个肿瘤亚克隆之间可能存在致癌协同作用，这一发现或将影响治疗效果及靶向治疗方案的选择。例如，约三分之一的病例中观察到ESR1与PIK3CA共突变，这两种基因突变对PI3K抑制剂及选择性雌激素受体降解剂（SERD）的疗效具有重要临床意义。这表明，ER+/HER2-晚期乳腺癌不仅会对内分泌治疗产生耐药，还可能经历复杂的克隆演化，可能需要采用联合治疗策略。

此外，该研究也存在一定局限性：首先，由于缺乏详细的临床随访数据，因此无法将识别出的突变与治疗反应或生存结局建立关联。其次，尽管采用两种NGS检测组合的结果无统计学差异，但不同检测方法仍可能引入偏倚。第三，该研究近三分之一突变样本中检出的低频ESR1突变（VAF<0.5%），其临床意义仍需进一步探索。

总 结

该研究结果进一步证实，ctDNA分析是一种可靠且具有临床实用性的工具，可用于明确ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的肿瘤分子特征，尤其对既往接受过内分泌治疗的患者具有重要意义。约30%的患者中检出ESR1突变，与近期文献报道一致。该研究为液体活检常规纳入ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床诊疗体系，提供了强有力的证据支持，识别ESR1突变及其相关共突变，是推动精准医学在临床实践中落地应用的关键环节。

参考文献：

1. Maloberti T, Poppi L, Ciccimara G, et al. ESR1 analysis of liquid biopsy in breast cancer, one-year routine experience of an Italian clinical referral center. J Liq Biopsy. 2025;10:100331. Published 2025 Oct 8. doi:10.1016/j.jlb.2025.100331.

审批编号：CN-177201 有效期至：2027-01-22

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撰写：ICEY

审校：ICEY

排版：Atai

执行：Atai

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