DLL3还要出个大BD

在小细胞肺癌（SCLC）这块被冷落许久的“不毛之地”，DLL3宛如“神兵天降”，并逐渐演变成一场可以轻松撬动数十亿美金的BD飓风。

2024年5月，Amgen的Tarlatamab（DLL3/CD3 TCE）在美国获批上市，用于二线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。这是全球首个获批治疗实体瘤的T细胞衔接器（TCE）药物，也是全球首个获批的DLL3靶向药，就此重燃了行业对DLL3靶点的想象力。

如今Tarlatamab仍在持续探索一线治疗SCLC的潜力，围绕DLL3的开发也形成了双/三抗、ADC、CAR-T、核药多技术路线同台竞技的局面。2023年至今，恒瑞、信达、泽璟接连达成超10亿美元级BD交易，管线热度不断攀升。

历经十余年沉浮，DLL3还在酝酿一场新的BD盛宴。

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为什么是DLL3？

DLL3（Delta样配体3）是Notch信号通路的抑制性配体，Notch信号通路像细胞的一个“刹车”系统，可抑制肿瘤发生。而DLL3则通过抑制Notch信号传导，并激活PI3K/Akt等通路，促进肿瘤细胞增殖并诱导耐药。

在正常组织中DLL3几乎不表达，但在80%-85%的小细胞肺癌（SCLC）患者，还有许多神经内分泌肿瘤（NEN）患者中，都存在DLL3过表达的现象，且表达水平与恶性程度正相关，这让DLL3天然成为了肿瘤靶向治疗中的理想标的。

早在2016年，艾伯维以58亿美元巨资收购Stemcentrx，囊获后者核心资产DLL3 ADC药物Rova-T。然而，第一代ADC由于毒性过大、疗效不佳，在III期临床惨败，最终导致艾伯维计提巨额损失，并于2019年终止Rova-T的开发，DLL3也由此沉寂。

直到Amgen采用BiTE（双特异性T细胞接合器）技术，通过重定向T细胞杀伤肿瘤细胞，让Tarlatamab（DLL3/CD3双抗）在II期临床试验中取得40%的客观缓解率（ORR）和14.3个月的中位总生存期（OS），成功获批用于铂类化疗进展后的ES-SCLC，才为DLL3赛道带来转机。

图源：Amgen公开资料

一方面，SCLC恶性程度高，侵袭性强、生长快、易转移，占肺癌病例的13%-17%，但传统化疗疗效有限，药物研发也一直面临重重阻碍，存在巨大治疗空白，而DLL3靶点的高特异性表达，为其治疗“撕开了一道口子”。另一方面，Tarlatamab上市后半年的销售额达到1.15亿美元，2025年延续了强劲的增长势头，未来峰值预测将达到15-20亿美元。

临床需求缺口和商业价值潜力推动药企大力押注，再加上ADC、双抗、核药等分子技术平台的迭代升级，全球DLL3在研管线数量从2023年底的26款攀升至2025年中的64款（数据来源：Insight数据库），且诺华、默沙东、罗氏、百济神州、恒瑞、再鼎等行业巨头林立。

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DLL3的“大航海时代”

井喷的管线，也提振了DLL3赛道的BD热潮，相关交易规模累计已超过50亿美元

2024年12月，恒瑞医药将DLL3 ADC药物SHR-4849的海外权益以7500万美元首付款、总额10.45亿美元授权给IDEAYA Biosciences；

2025年1月，信达生物与罗氏达成IBI3009（DLL3 ADC）全球授权协议，首付款8000万美元，里程碑金额最高达10亿美元；

2025年底，泽璟制药不负众望，与艾伯维就DLL3靶向的三特异性T细胞连接器ZG006达成战略合作，泽璟制药获得1亿美元首付款及最高达10.75亿美元的里程碑付款。

此外，再鼎医药引进宜联生物的DLL3 ADC药物ZL-1310，诺华与传奇生物就DLL3 CAR-T疗法LB2102达成11.1亿美元授权合作，阿斯利康通过收购亘喜生物推进DLL3 CAR-T管线GC511B进入临床，默沙东通过收购Harpoon获得DLL3/CD3/Albumin三抗MK-6070。

DLL3出海管线盘点，根据公开信息整理

在一众出海管线中，恒瑞的SHR-4849是全球进度最快的DLL3 ADC，基于恒瑞模块化ADC创新平台（HRMAP）开发。根据2025年WCLC大会公布的数据，SHR-4849在复发性SCLC患者的II期临床中，实现了73.2%的ORR，脑转移患者ORR更是高达83.3%，计划探索其在多个DLL3高表达实体瘤领域及在不同治疗线和联合治疗中的临床潜力。

信达的IBI3009作为第二款达成超10亿美元级海外授权的DLL3 ADC，目前已在澳大利亚、中国和美国同步获得临床研究申请（IND）批准，并于2024年12月完成全球I期临床首例患者给药，早期临床重点聚焦SCLC适应症探索。

泽璟制药的ZG006同时靶向CD3和两个不同DLL3表位，是一款潜在FIC三特异性T细胞衔接器。最新II期数据显示，在晚期SCLC患者中，10 mg组和30 mg组的确认ORR分别为53.3%和56.7%，6个月无进展生存期（PFS）率分别为53.1%和42.7%。目前，研究者选定10mg的剂量方案，围绕ZG006启动了III期临床。

传奇生物的LB2102作为DLL3实体瘤细胞疗法出海的代表，目前正在美国开展针对小细胞肺癌的I期临床试验。

值得一提的是，在JPM 2026大会上，再鼎医药曾着重介绍其核心管线Zoci（DLL3 ADC）的全球开发计划，2026年将启动1L SCLC全球注册试验，同时拓展至其他神经内分泌肿瘤（NEN），这也是进度领先的几款DLL3管线中，为数不多完全由中国药企掌握全球权益的产品

图源：再鼎JPM演讲资料

在二线治疗ES-SCLC患者中，1.6 mg/kg剂量组的ORR达68%，DCR达100%，为目前二线SCLC全球人群数据中最强疗效信号之一；尤其在基线伴有脑转移的患者中，既往未接受过脑部放疗的患者ORR达80%，为SCLC的致命性脑转移提供了有效干预；针对7例既往接受过Tarlatamab治疗后进展的患者中，仍有3例出现缓解。

而且Zoci在安全性方面展现出同类最佳潜力，1.6 mg/kg剂量组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为13%，严重TRAE发生率为9%（SHR-4849同数据分别为48%和16%）。花费不到2年时间，完成了从I期研究到全球注册性研究的推进工作，再鼎显然有望凭借Zoci颠覆SCLC的治疗格局。

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抗体、ADC、细胞疗法……谁是真爆点？

从出海管线中也可以看出，目前DLL3赛道以双/三抗、ADC、CAR-T、CAR-NK、核药等分子形式为核心开发方向。

在双/三抗领域，Amgen的Tarlatamab已经抢占了二线治疗的高地，并在向一线维持治疗挺进。凡恩世的Peluntamig（DLL3/CD47）是一款潜在FIC双抗，该药已在中美获批临床，并获得FDA授予快速通道资格。默沙东的MK-6070和泽璟/艾伯维的ZG006则凭借三抗设计，试图更好地平衡疗效和免疫风暴（CRS）。

ADC领域尚未有药物获批上市，竞争也尤为激烈，百利天恒、石药、复旦张江等国内药企均在该领域“近身厮杀”，而且在SCLC领域，DLL3 ADC还面临着B7-H3、TROP2等靶向ADC的竞争。细胞疗法和核药方面，相关管线基本处在临床早期阶段，还有待更深入的研究和更大范围的人群验证。

DLL3正处于一个技术成熟与资本狂热的交汇点，研发仍面临肿瘤异质性、治疗毒性等挑战，部分MNC也尚未布局相关管线，随着更多临床数据读出，DLL3赛道还将迎来新的爆点。