北方沙龙 2026丨王海波教授：PFS未封顶、全亚组获益！CDK2/4/6

北方沙龙 2026丨王海波教授：PFS未封顶、全亚组获益！CDK2/4/6抑制剂有望重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局

编者按：2025年1月9日至11日，“北方沙龙·年度学术进展”在北京顺利召开。会议期间，【肿瘤瞭望】邀请青岛大学附属医院肿瘤医学中心王海波教授就HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药困局与破解之道进行深入解读。激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌是临床诊疗的重点与难点，内分泌治疗为该亚型患者的核心治疗手段，但原发性耐药始终限制患者长期获益。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的问世，推动HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗进入靶向联合内分泌治疗新时代，显著延长患者无进展生存期（PFS）。然而，CDK4/6抑制剂治疗后的原发与获得性耐药，再度成为阻碍患者生存获益的关键瓶颈，后线治疗缺乏统一标准、疗效有限等问题亟待破解。在此背景下，全球首款CDK2/4/6三靶点抑制剂库莫西利凭借独特的作用机制脱颖而出，其Ⅲ期CULMINATE-2研究展现出令人瞩目的临床获益，为突破HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药困境、优化治疗格局提供了新的探索方向。本刊撷英拾萃，整理如下，以期为临床诊疗策略的制定提供参考。

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CDK4/6抑制剂治疗后进展与耐药，已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗的棘手难题。目前临床中，内分泌治疗原发耐药与CDK4/6抑制剂原发耐药的发生比例分别是多少？给HR+/HER2-晚期乳腺癌的后续治疗策略制定与疗效提升带来了哪些核心挑战？

王海波教授：内分泌药物是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者最常见的选择，但既往研究数据显示，约30%患者会出现内分泌原发性耐药，导致初始内分泌治疗失败、疾病快速进展。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的出现为HR+/HER2-乳腺癌治疗带来重大变革。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗，显著延长了患者的无进展生存期。但CDK4/6抑制剂治疗后进展和耐药性的出现成为新的临床难题。临床数据显示，约20%一线CDK4/6抑制剂治疗患者可出现快速进展，预后较差。此外，约50%患者在接受CDK4/6抑制剂治疗2年内出现获得性耐药。对于CDK4/6抑制剂耐药患者，尤其是原发耐药及快速进展患者的后续治疗，目前缺乏统一标准，治疗选择分散。其次，即便当前已开展多项后线治疗探索（如 Alpelisib+ET、Capivasertib + 氟维司群、换用其他 CDK4/6 抑制剂、西达本胺 + ET 等方案），但现有方案疗效不理想，患者无进展生存期（PFS）最长仅约 7 个月，无法满足延长患者生存、改善生活质量的核心需求。

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作为全球首款CDK2/4/6抑制剂，库莫西利在作用机制上有何独特特征？尤其是CDK2抑制机制如何为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来突破？

王海波教授：库莫西利作为全球首款CDK2/4/6抑制剂，其核心优势在于全球首创的CDK2/4/6 三靶点协同抑制机制，其对CDK2精准抑制的同时优化了靶点选择性，为突破HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗瓶颈提供了关键解决方案。不同于传统单一CDK4/6抑制剂，库莫西利可同时覆盖 CDK2、CDK4、CDK6 三个细胞周期关键调控靶点，形成“高效抑制CDK2、高选择性抑制CDK4以及低选择性抑制CDK6”的差异化组合，其中对CDK4的抑制活性显著优于哌柏西利，对CDK2的抑制活性更是远超同类药物。其独特的异丙基吲哚母核结构，能与CDK2铰链区形成双氢键，还可与靶蛋白 Asp104 形成盐桥、增强与 Lys43 的结合，既提升了靶点结合稳定性，又减少体内代谢消耗、提高生物利用度。而CDK6/CDK4 的 IC50比值达1.4，高于哌柏西利的0.2和阿贝西利的 1.2，为降低骨髓抑制风险奠定了结构基础。

值得一提的是，CDK2 激活是内分泌治疗及传统 CDK4/6 抑制剂治疗失败的核心耐药机制。而库莫西利可直接抑制CDK2，阻断“Rb-E2F”通路的异常激活，逆转或延缓耐药发生，为耐药患者提供新的治疗选择，突破传统治疗的疗效局限，打破了“无药可用”的困境，为“靶点导向”的精准治疗提供新方向，实现治疗方案的精准匹配。

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CULMINATE-2研究作为库莫西利一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的关键Ⅲ期试验，其核心结果如何？尤其是各亚组人群的获益情况是否体现了治疗的普适性？

王海波教授：库莫西利凭借在CULMINATE-2研究中“PFS 未封顶＋高缓解＋长持续”三线并进的诊疗优势，首次在一线治疗场景中将CDK阻断从“延缓”升级为“深度长控”，为 HR+/HER2−晚期乳腺癌确立治疗新基准。研究结果显示，库莫西利联合氟维司群显著延长患者生存期，mPFS尚未达到，疾病进展/死亡风险降低44%(NR vs 20.2个月，HR=0.56，P=0.0004）。次要终点独立评估委员会（IRC）评估的PFS获益更突出（HR=0.40，P<0.0001），优势提前锁定“超长平台”。且与对照组相比，库莫西利联合氟维司群显著提高了经确认的客观缓解率（ORR：59.3% vs. 42.3%，P=0.0009）与中位缓解持续时间（DoR）（NR vs. 16.7个月，HR=0.45，P=0.0064），治疗早期便显现出更深的缓解能力。

此外，CULMINATE-2研究预设亚组也交出“全绿”答卷，所有亚组均一致体现库莫西利联合方案的治疗获益。其中，内脏转移亚组HR=0.57（P=0.0071），肝转移亚组HR=0.42（P=0.0170），证实库莫西利在预后不良高危人群中更为显著的治疗优势，填补了传统方案的治疗短板，打破了“内脏转移患者获益有限”的认知。值得一提的是，库莫西利联合方案耐受性较高，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，≥3级中性粒细胞降低的发生率仅为20.3%，且导致治疗终止比例较低（3.5%），提示长期治疗安全可控，易于管理。

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如果库莫西利成为新一线标准，临床医生和患者可以期待的‘最大不同’是什么？

王海波教授：当下，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，但较高的继发耐药率迫使医生在疾病进展后频繁更换方案，导致治疗碎片化、患者依从性下降。库莫西利通过同步抑制 CDK2/4/6，把耐药机制“提前封死”，将疾病进展风险再降 64%，mPFS 突破 16 个月，且≥3 级骨髓抑制发生率不足 25%。意味着医生首次拥有“一线即可覆盖原发与获得性耐药”的工具，将化疗、ADC 等“救火”手段真正后移，治疗路径由“被动应对”转为“主动布局”。

若未来库莫西利被确立为一线治疗标准，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者则有望实现“生活质量-治疗体验”双维度跃升，患者可维持既定社会角色与职业功能，无需因骨髓抑制反复就医。且口服制剂更便捷化，大幅缩减住院治疗天数，同步减轻家属照护压力与患者家庭的直接、间接医疗成本。此外，温和的不良反应谱可有效规避因药物不耐受导致的剂量下调或治疗中断，确保全程治疗剂量强度，保障疗效稳定性与持续性，推动 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌 “慢病化” 管理模式的落地。

【小结】

HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗历经从单纯内分泌治疗到CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的革新，但耐药问题始终是临床亟待解决的核心挑战。库莫西利作为全球首款 CDK2/4/6 三靶点抑制剂，通过精准抑制CDK2靶点阻断耐药核心通路，为内分泌及CDK4/6抑制剂耐药人群提供了新的治疗选择。其关键Ⅲ期CULMINATE-2研究，充分验证了库莫西利在疗效与安全性上的双重优势，为不同临床特征的患者群体带来了新的治疗希望。未来，库莫西利有望重塑 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗标准，推动HR+/HER2-晚期乳腺癌实现从被动应对耐药到主动防控耐药的跨越式发展，为助力晚期乳腺癌“慢病化”管理的全面落地、提升患者生存质量与生存期奠定坚实基础，也为肿瘤精准治疗的创新发展提供宝贵的实践经验。

王海波 教授

医学博士、主任医师、博士研究生导师

青岛大学附属医院乳腺病医院院长

青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任

青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长

中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员

中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员

中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员

中国医学促进会乳腺整形分会常务委员

山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员

山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员

山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员